EKG-löydökset vaikeuttavat muistisairauden lääkehoitoa
Lähtökohdat Muistisairauslääkkeillä voi olla sydänvaikutuksia. Näitä lääkkeitä määräävien lääkärien käytäntöjä EKG:n tulkinnassa ei ole juuri tutkittu. Muistisairauslääkityksen aloitukselle vasta-aiheisista EKG-muutoksista ei ole julkaistu kansainvälistä suositusta.
Menetelmät Selvitimme kyselytutkimuksella muistisairauksia hoitavien lääkärien näkemyksiä EKG:n muutoksista, jotka ovat vasta-aiheisia asetyylikoliiniesteraasin estäjien (AKE) aloitukselle tai annosnostolle.
Tulokset Kyselyyn vastasi 157 lääkäriä, joista 71 % oli geriatrian erikoislääkäreitä. Vastanneista 63 % koki EKG-muutosten vaikeuttavan lääkehoitoa vähintään jonkin verran. Vasta-aiheina AKE-lääkkeen aloittamiselle sekä annosnostolle pidettiin yleisimmin II asteen AV-katkosta (90 % ja 85 %) ja sinusbradykardiaa (84 % ja 86 %). Vastauksissa oli suurta vaihtelua. Muistisairauksien hoidon erityispätevyys (p = 0,06), potilaiden ikä (p = 0,25) tai oheissairaudet (p = 0,07) eivät vaikuttaneet siihen, tutkittiinko EKG aina ennen AKE-lääkkeen aloitusta vai ei.
Päätelmät Lääkärien AKE-lääkkeille vasta-aiheisina pitämissä EKG-muutoksissa oli suurta vaihtelua. AKE-lääkkeiden määräämisen käytännöistä kaivattaisiin yhtenäisempiä ohjeistuksia. Muistisairauslääkkeisiin liittyviä EKG-muutoksia ja niiden merkitystä tulisi tutkia.
Muistisairauden oireita voidaan lievittää lääkkeillä, joita ovat asetyylikoliiniesteraasin estäjät (AKE-lääkkeet) donepetsiili, rivastigmiini ja galantamiini sekä NMDA-reseptorin antagonisti memantiini (1). Muistisairauksia parantavia lääkehoitoja ei toistaiseksi ole saatavilla (2), vaikka Yhdysvalloissa onkin hiljattain hyväksytty käyttöön Alzheimerin taudille tyypillisiä beeta-amyloidikertymiä aivoissa vähentävä adekanumabi (3).
AKE-lääkkeillä on sydämen sykettä hidastava vaikutus, mikä johtuu näiden lääkkeiden parasympaattista stimulaatiota lisäävästä, vagus-hermon kautta välittyvästä vaikutuksesta (4,5). Rekisteritutkimuksissa AKE-lääkkeiden käyttöön näyttää liittyvän 1,5–2,0-kertainen merkittävän bradykardian sekä jopa 2-kertainen pyörtymisen riski (1,6,7). Donepetsiilin ja galantamiinin käytön yhteydessä on raportoitu QT-ajan pidentymistä ja kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa tapausselostuksissa (6,8,9,10,11). Memantiinin sydänvaikutuksista tiedetään vähän (12).
Muistisairauksien Käypä hoito -suositus (13) ohjaa tekemään osana selvityksiä EKG-tutkimuksen, jos potilaalle harkitaan AKE-lääkityksen aloitusta. Ohjeita siitä, minkälaiset EKG-muutokset ovat vasta-aiheita lääkityksen aloitukselle, ei ole julkaistu kotimaisissa eikä kansainvälisissä hoitosuosituksissa.
Kartoitimme kyselytutkimuksella muistisairauslääkkeiden määräämisen käytäntöjä mahdollisten sydänvaikutusten kannalta. Halusimme erityisesti selvittää, mitä EKG-muutoksia muistisairauslääkkeitä potilailleen aloittavat lääkärit pitivät vasta-aiheina AKE-lääkkeen aloitukselle tai annosnostolle.
Aineisto ja menetelmät
Tutkimusaineisto saatiin sähköisestä Webropol-kyselystä (liite 1), joka lähetettiin muistisairauksien erityispätevyystoimikunnan kautta lääkäreille, joilla on muistisairauksien hoidon erityispätevyys (n = 86) sekä kaikkien viiden lääketieteellisen tiedekunnan geriatrian professorien kautta geriatriaan erikoistuville lääkäreille ja kouluttajalääkäreille (n = 382). Lisäksi kysely lähetettiin Suomen geriatrit ry:n kautta yhdistyksen jäsenille (n = noin 400) sekä Varsinais-Suomen alueen neurologian poliklinikoissa työskenteleville muistisairauksia hoitaville neurologeille (n = 10). Vastaukset kerättiin nimettöminä julkisen nettilinkin kautta vuoden 2021 touko-kesäkuun aikana.
Kysely koostui 18 monivalintakysymyksestä. Osaa vastauksista oli mahdollista täsmentää avoimilla vastauksilla, ja osassa kysymyksistä oli mahdollisuus valita useampi vastausvaihtoehto.
Aineiston analysointiin käytettiin JMP Pro 15.2.0 (SAS Institute) -ohjelmistoa ja vertailussa käytettiin Pearsonin khiin neliö -testiä. Tilastollisen merkitsevyyden rajana pidettiin p-arvoa < 0,05. Kontrolli-EKG:n pyytämisen käytäntöä AKE-lääkkeen aloituksen jälkeen mallinnettiin binäärisellä muuttujalla, jonka kategorioita edustivat vastaukset ”aina” vs. ”joskus/ei”.
Tulokset
Kyselyn vastausprosentti oli noin 30 %. Kyselyyn vastasi 157 lääkäriä, joista 71 % oli geriatrian erikoislääkäreitä. Muistisairauksien hoidon erityispätevyys oli 21 %:lla. Lääkäreiden ikäjakauma oli 25 – yli 65 vuotta. Suurin osa työskenteli julkisella sektorilla muistipoliklinikassa ja vuodeosastolla (taulukko 1).
Vastaajista 55 % aloitti potilailleen muistisairauslääkkeitä keskimäärin vähintään kerran viikossa. Muistisairauksien hoidon erityispätevyyden suorittaneet lääkärit aloittivat muistisairauslääkkeitä useammin kuin muut (2 kertaa tai useammin / viikko: 61 % vs. 29 %, p = 0,001). Donepetsiilin ensisijaislääkkeeksi valitsi 73 %. Toiseksi suosituin ensisijaislääke oli memantiini (47 %).
69 % arvioi potilaidensa olevan keskimäärin yli 80-vuotiaita. Yli puolet arvioi 50–90 %:lla potilaistaan olevan sellaisia oheissairauksia tai -lääkityksiä, jotka voivat vaikuttaa muistisairauslääkkeen määräämiseen (liitetaulukko 1).
Vastanneista 6 % koki EKG-muutosten vaikeuttavan muistisairauksien lääkehoitoa paljon, 57 % jonkin verran, 33 % vähän ja 4 % ei lainkaan. Kuviossa 1 on esitetty EKG-muutoksia, joita vastaajat pitivät vasta-aiheena AKE-lääkkeen aloitukselle tai annosnostolle.
Vastanneista 55 % pyysi kontrolli-EKG:n AKE-lääkityksen aloituksen jälkeen aina ja 40 % joskus. Kontrolli-EKG ajoitettiin tyypillisimmin (75 % vastauksista) noin kuukauden päähän lääkkeen aloituksesta ennen annosnostoa (liitetaulukko 2). Muistisairauksien hoidon erityispätevyydellä (p = 0,06), lääkärin (p = 0,75) tai hoidettavien potilaiden iällä (p = 0,25) tai liitännäissairauksilla (p = 0,07) ei ollut vaikutusta siihen, pyysikö lääkäri aina EKG:n AKE-lääkityksen aloituksen jälkeen.
Päätelmät
Yli puolet vastanneista koki EKG-muutosten vaikeuttavan muistisairauksien lääkehoitoa ainakin jonkin verran. Tärkeimpinä vasta-aiheina lääkityksen aloitukselle ja annosnostolle lääkärit pitivät II asteen AV-katkosta ja sinusbradykardiaa (syke < 50/min). Vastanneista lähes kaikki kertoivat pyytävänsä kontrolli-EKG:n AKE-lääkkeen aloituksen jälkeen. Vastauksissa esiintyi kuitenkin huomattavaa vaihtelua siinä, mitä EKG-muutoksia pidettiin vasta-aiheina lääkityksen aloittamiselle ja annosnostolle. Esimerkkeinä mainittakoon, että 10 % vastanneista koki, että lääkkeen voi aloittaa, vaikka potilaalla olisi II asteen AV-katkos, ja 31 % koki, että lääkkeen annosta voi nostaa, vaikka potilaan QTc-aika olisi pidentynyt lääkkeen aloittamisen jälkeen. AKE-lääkkeiden määräämiseen kaivattaisiinkin yhtenäistä, tarkempaa ohjeistusta. Samaan johtopäätökseen päädyttiin äskettäin vastaavantyyppisessä britannialaisessa kyselytutkimuksessa (14).
Käypä hoito -suositus (13) mainitsee AKE-lääkkeiden vasta-aiheiksi sairas sinus -oireyhtymän ilman sydämentahdistinta ja alle kolmen kuukauden sisällä sairastetun sydäninfarktin. Suosituksessa ei ole mainintaa kontrolli-EKG:n pyytämisestä tarkastuskäynnin yhteydessä, eikä ohjeita siitä, minkälaiset EKG-muutokset ovat vasta-aiheita AKE-lääkkeiden annosnostolle. Käypä hoidossa ei myöskään ole lueteltuna sydänvaikutuksia näiden lääkkeiden tavallisimmissa haitoissa.
Tutkimus tavoitti hyvin muistisairauksia aktiivisesti hoitavia lääkäreitä ja muun muassa kolmasosan Suomessa toimivista työikäisistä geriatreista (15). Monella vastanneista oli muistisairauksien hoidon erityispätevyys. Kyselyn vastausprosentti (noin 30 %) on verkkopohjaiselle tutkimukselle kohtalaisen hyvä (16). Vastausprosentin arviossa on otettu huomioon kohderyhmän sähköpostilistojen päällekkäisyydet. Tarkkaa vastausprosenttia ei pystytty määrittämään julkisen nettilinkin ja kyselyn anonymiteetin takia, eikä muistutusviestejä voitu lähettää.
Muistisairauspotilaat ovat tunnetusti ja myös tämän tutkimuksen mukaan usein iäkkäitä ja monisairaita. Muistisairauslääkkeiden sydänvaikutuksista on hyvä olla tietoinen lääkkeitä määrätessä. Sykkeen ja verenpaineen päivittäinen seuranta lääkehoidon aloituksen jälkeen mahdollistaa tarvittaessa lääkehoidon keskeytyksen, jos syke laskee alle 50:een/min tai verenpaine laskee merkittävästi. Tulevaisuudessa olisi tarpeen selvittää, kuinka paljon muistisairauslääkkeiden aloituksiin liittyy EKG-muutoksia ja sydänperäisiä haittoja, sekä millaisten EKG-muutosten tulisi olla vasta-aiheita näille lääkkeille. Lisäksi tulisi selvittää tekijöitä, jotka mahdollisesti ennustavat näitä haittoja.
Liite 1. Webropol-kyselyn kysymykset
Liitetaulukko 1. Muistisairaiden potilaiden taustatietoja muistisairauslääkettä aloitettaessa
Liitetaulukko 2. Ensisijaisen muistisairauslääkkeen valinnan ja kontrolli-EKG:n pyytämisen käytännöt
Laura Ekblad: Apurahat (Sigrid Juseliuksen säätiö, Suomalais-norjalainen lääketieteen säätiö, Juho Vainion säätiö).
Salla Ranta, Ville Langén, Maria Nuotio: Ei sidonnaisuuksia.
- 1
- Howes LG. Cardiovascular effects of drugs used to treat Alzheimer’s disease. Drug Safety 2014;37:391–5.
- 2
- Lane CA, Hardy J, Schott JM. Alzheimer’s disease. Eur J Neurol 2018;25:59–70.
- 3
- Athar T, Al Balushi K, Khan SA. Recent advances on drug development and emerging therapeutic agents for Alzheimer’s disease. Mol Biol Rep 2021;48:5629–45
- 4
- Jackson S, Ham RJ, Wilkinson D. The safety and tolerability of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Br J Clin Pharmacol 2004;58:1–8.
- 5
- Igeta H, Suzuki Y, Tajiri M, Someya T. Cardiovascular pharmacodynamics of donepezil hydrochloride on the PR and QT intervals in patients with dementia. Hum Psychopharmacol 2014;29:292–4.
- 6
- Huang Y, Alsabbagh MW. Comparative risk of cardiac arrhythmias associated with acetylcholinesterase inhibitors used in treatment of dementias – A narrative review. Pharmacol Res Perspect 2020;8.
- 7
- Gill SS, Anderson GM, Fischer HD ym. Syncope and its consequences in patients with dementia receiving cholinesterase inhibitors: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2009;169:867–73.
- 8
- Leitch A, McGinness P, Wallbridge D. Calculate the QT interval in patients taking drugs for dementia. Br Med J 2007;335:557.
- 9
- Fisher AA, Davis MW. Prolonged QT interval, syncope, and delirium with galantamine. Ann Pharmacother 2008;42:278–83.
- 10
- Tanaka A, Koga S, Hiramatsu Y. Donepezil-induced adverse side effects of cardiac rhythm: 2 cases report of atrioventricular block and torsade de pointes. Intern Med 2009;48:1219–23.
- 11
- Takaya T, Okamoto M, Yodoi K ym. Torsades de pointes with QT prolongation related to donepezil use. J Cardiol 2009;54:507–11.
- 12
- Gallini A, Sommet A, Montastruc JL. Does memantine induce bradycardia? A study in the French Pharmaco Vigilance Database. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:877–81.
- 13
- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Societas Gerontologica Fennican, Suomen Geriatrit -yhdistyksen, Suomen Neurologisen Yhdistyksen, Suomen Psykogeriatrisen Yhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Muistisairaudet. Käypä hoito -suositus 1.6.2021. www.kaypahoito.fi
- 14
- Crowther G, Ahmed N, Kasa D, Goff Z, Tayebjee MH. Cardiac monitoring in memory clinics: national survey of UK practice. BJPsych Bull 2021;26:1–6.
- 15
- Lääkäriliitto. Lääkäriliiton vuositilasto 2019. (siteerattu 23.6.2021). www.laakariliitto.fi/laakariliitto/tutkimus/laakarityovoima/
- 16
- SurveyMonkey. How to Calculate Sample Size for a Survey. (siteerattu 30.6.2021). fi.surveymonkey.com/mp/sample-size/
ECG findings complicate drug treatment of memory disorders
Background Anti-dementia drugs have potential cardiac effects, but clinicians’ practices regarding ECG interpretation in the treatment of memory disorders have not been studied. International guidelines have not delineated which ECG findings should be contraindications for initiating anti-dementia medication.
Methods Clinicians’ views on which ECG changes are contraindications for initiating treatment with acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) were collected with a web-based questionnaire.
Results A total of 157 physicians responded to the survey. Of these, 71% were geriatricians. More than half (63%) of the physicians experienced that ECG changes complicated treatment at least to some extent. The findings most commonly considered contraindications for AChEI initiation or dose increase were second-degree AV block (90% and 85%, respectively) and sinus bradycardia (84% and 86%, respectively), but the responses showed considerable variation. Neither special competence in the treatment of memory disorders (p = 0.06), the patient’s age (p = 0.25) nor comorbidities (p = 0.07) affected whether the ECG was always evaluated before initiating AChEI medication.
Conclusions Our findings indicate considerable divergence in physicians’ opinions on which ECG changes are contraindications for AChEIs. The importance of ECG changes for AChEI treatment warrants further research.
Salla Ranta, Ville Langén, Maria Nuotio, Laura Ekblad
Salla Ranta
B.M.
University of Turku, Faculty of Medicine
