Syöpälääkkeet aiheuttavat monenlaisia iho-ongelmia, jotka heikentävät potilaan elämänlaatua. Vaikka syöpä olisi levinnyt, syöpäpotilaat elävät entistä tehokkaampien hoitojen ansiosta kauemmin, ja heitä hoitavat myös yleislääkärit, ihotautilääkärit ja päivystävät lääkärit.

Iho-ongelmat ovat tavallisesti hoidettavissa paikallishoidoin, tauottamalla syöpälääkitys ja pienentämällä annosta. Sairaalahoitoa vaativat vakavat ihohaitat ovat hyvin harvinaisia, ja iho-ongelmat edellyttävät vain harvoin syöpälääkkeen käytön lopettamista kokonaan.

Monella syöpälääkkeellä on tyypilliset tunnistettavat ihoon kohdistuvat haittavaikutuksensa. Ne ilmaantuvat tavallisesti ensimmäisten hoitokuukausien aikana. Tässä katsauksessa käsitellään tavallisimpia syövän lääkehoidon aiheuttamia iho-ongelmia ja niiden hoitoa syöpälääketyypeittäin (taulukko 1). Hoitava syöpälääkäri on vastuussa potilaan syöpälääkehoidon tauotuksesta, annostelun muutoksista ja haittavaikutusten hoidosta. Yliopistollisissa keskussairaaloissa on päivystävä syöpälääkäri puhelimitse tavoitettavissa vakavien akuuttien tilanteiden varalta.

Diagnostiikka

Syöpälääkkeiden aiheuttamat iho-ongelmat ovat yleensä kliinisesti tunnistettavissa ja empiirisesti hoidettavissa perusvoiteen, kortikosteroidivoiteen, antihistamiinin ja tarvittaessa antibiootin avulla. Välillä syöpälääkäri konsultoi iho-ongelmien hoidosta ihotautilääkäriä, etenkin jos oireet eivät lievity edellä mainituilla lääkehoidoilla ja syöpälääkityksen annosmuutoksilla. Osa syöpäpotilaista sairastaa ihotauteja, ja ihon perussairauden hoitoon voidaan tarvita ihotautilääkärin erityisosaamista.

Kirurgista näytettä tai ihon biopsiaa tarvitaan erotusdiagnostisena toimenpiteenä etenkin, jos epäillään syövän leviämistä iholle (tavallisimmin ihomelanooma tai rintasyöpä) tai uusia ihosyöpiä (esimerkiksi ihon levyepiteelikarsinoomat). Ihoetäpesäkkeet voivat olla esimerkiksi kiinteitä, epämääräisen näköisiä näppylöitä (liitekuva 1) tai ihonalaisia patteja. Ihon pitkäaikaiset haavaumat tai hoitoon reagoimattomat ihottumalta näyttävät ihomuutokset voivat osoittautua pahanlaatuisiksi.

Erotusdiagnostisesti tulee pitää mielessä myös muut syyt, kuten ihon infektiot (esimerkiksi ruusu tai herpesinfektioiden aktivoituminen syöpäpotilaalla) ja paraneoplastiset ihoreaktiot. Syöpäpotilaan iho-ongelmien taustalla ei aina ole syöpälääke, vaan esimerkiksi infektio tai sen hoidoksi aloitettu antibioottilääkitys voivat laukaista iho- ja limakalvoreaktioita. Ne voivat vaihdella lievästä urtikariasta vakavaan yleisoireiseen lääkeainereaktioon (1,2).

Iho-ongelmien ehkäisy ja seuranta syöpäpoliklinikalla

Ehjä iho on hyvä lähtökohta syövän hoidon aloittamiselle. Ihon ja limakalvojen huono kunto suurentaa infektion ja syöpälääkityksen keskeyttämisen riskiä ja saattaa jopa estää syövän lääkehoidon. Syöpälääkäri ja koulutetut syöpäsairaanhoitajat antavat potilaille suullisesti ja kirjallisesti ohjeet ihohaittojen ehkäisystä ja hoidosta lääkekohtaisesti. Lisäksi kiinnitetään huomiota potilaiden elämäntapoihin, varsinkin tupakointiin ja alkoholinkäyttöön, ja kannustetaan säännölliseen ihonhoitoon.

On tärkeää sitouttaa potilas lääkehoitoon, niin että myös iho-ongelmia voidaan ehkäistä ja hoitaa varhaisessa vaiheessa ilman pitkiä hoitotaukoja. Potilaita seurataan säännöllisesti lääkärin ja hoitajan vastaanottokäynneillä, puhelimitse ja elektronisilla seurantavälineillä, esimerkiksi Terveyskylän Digihoitopolku-sovelluksen avulla. Potilaille lähetetään seurantasovelluksen kautta oirekyselyjä, joissa kartoitetaan syöpälääkkeiden haittavaikutusten oireita. Myös potilas voi lähettää suojatusti kysymyksiä ja kuvia syöpähoitajalle.

Iho-ongelmat lääkeryhmittäin

Solunsalpaajahoidot

Solunsalpaajahoidot tappavat nopeasti jakautuvia soluja valikoimatta ja vaikuttavat siten ihoon ja limakalvoihin. Hoidot aiheuttavat yleisesti hiustenlähtöä. Kaljuuntuminen on silmiinpistävää ja monille potilaille psykososiaalisesti kuormittavaa mutta on onneksi peitettävissä peruukilla tai päähineellä.

Hiusten harvenemista esiintyy myös hormonaalisten syöpälääkkeiden haittavaikutuksena. Pitkäkestoinen taksaanihoito voi aiheuttaa kynsien vaurioita: paksuuntumista, ruskettumista ja irtoamista (kuva 1). Päänahan, käsien ja jalkojen jäähdyttäminen voi vähentää hiustenlähtöä ja kynsioireita (3). Hiukset ja kynnet kasvavat uudelleen hoidon lopettamisen jälkeen (4).

Tavallisin solunsalpaajahoidon aiheuttama ihohaitta on käsi-jalkaoireyhtymä (palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE). Käsien ja jalkapohjien ihon punoitusta, kovettumia, ihorikkoja ja aristusta todetaan 50–60 %:lla potilaista kapesitabiinihoidossa, 6–34 %:lla 5-fluorourasiilihoidossa, 14–33 %:lla sytarabiinihoidossa ja 22–29 %:lla doksorubisiinihoidossa (5).

Potilasta ohjataan rasvaamaan kädet ja jalat kaksi kertaa päivässä rasvaisella perusvoiteella ja tekemään jaloille pehmentäviä suolakylpyjä pari kertaa viikossa. Kovettumien hoidoksi voidaan suositella karbamidia tai salisyylihappoa sisältäviä voiteita. Ihon tulehdus saattaa vaatia vahvaa kortikosteroidivoidetta.

Pehmeät geelipohjalliset jalkineissa voivat lievittää aristusta kävellessä. Hyvästä paikallishoidosta huolimatta solunsalpaajahoito joudutaan toisinaan tauottamaan käsi-jalkaoireyhtymän lievittämiseksi ja pienentämään solunsalpaajan annosta.

Solunsalpaajahoito saattaa aiheuttaa lymfopeniaa ja johtaa elimistössä uinuvien virusinfektioiden aktivoitumiseen. Etenkin hematologisten ja imusolmukesyöpien solunsalpaajahoitojen yhteydessä potilailla todetaan iholla ja limakalvoilla herpes simplex (HSV) - ja varicella zoster (VZV) -infektioiden reaktivaatioita. HSV-infektioita todettiin 10 %:lla ja VZV-infektioita 13 %:lla fludarabiinia saaneista kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavista potilaista. Myös CD52-vasta-ainehoito alemtutsumabin aikana havaittiin noin 10 %:lla potilaista HSV- ja VZV-infektioiden uusiutumisia (5).

Kantasolusiirron, alemtutsumabin ja joidenkin solunsalpaajahoitojen (fludarabiini) yhteydessä käytetään herpesvirusinfektion estolääkitystä, ja estolääkitys aloitetaan muidenkin solunsalpaajahoitojen yhteydessä, jos HSV tai VZV uusiutuu hoidon aikana. Solunsalpaajahoitoa saavien potilaiden HSV- ja VZV-infektioiden hoidossa käytetään isompia immuunipuutteisen potilaan annoksia (6,7,8).

Solunsalpaajahoito voi aiheuttaa myös neutropeniaa, ja bakteerien aiheuttamat infektiot ovat mahdollisia, esimerkiksi ruusu. Neutropeniapotilaan kuumeinen infektio vaatii sairaalahoitoa, laajakirjoista suonensisäistä antibioottihoitoa ja mahdollisesti nopeavaikutteista valkosolukasvutekijää (7,8).

EGFR-vasta-aineet ja -tyrosiinikinaasin estäjät

Suolistosyövän sekä pään ja kaulan alueen syövän hoidossa käytetään epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) vasta-aineita setuksimabia ja panitumumabia. Ne ja varsinkin ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa käytettävät EGFR-tyrosiinikinaasin estäjät, kuten erlotinibi ja gefitinibi aiheuttavat nopeasti hoidon aloittamisen jälkeen aknen kaltaista ihottumaa kasvojen ja ylävartalon alueelle 75–90 %:lle potilaista (vaikeaa 10–20 %:lle) (9). Ihottuman on havaittu olevan yhteydessä parempaan hoitovasteeseen EGFR-estäjähoidoissa (10).

Tavallisesti ihottuma ilmaantuu nopeasti hoidon aloittamisen jälkeen. Sen ehkäisynä käytetään antibioottia suun kautta (doksisykliini 100 mg kerran päivässä ainakin 12 viikon ajan). Ihottumaan voidaan käyttää mietoa tai keskivahvaa kortikosteroidivoidetta ja paikallista antibioottivoidetta (klindamysiinivoide). Jos ihottuma on vaikea, 100 mg:n doksisykliiniannos otetaan kahdesti päivässä tai käytetään kefaleksiinia 500 mg kolmasti päivässä kuurina ja paikallisesti keskivahvaa kortikosteroidivoidetta. Kevyttä perusvoidetta käytetään tarvittaessa (4).

EGFR:ään kohdistuvat hoidot voivat aiheuttaa myös kynsivallin tulehduksia 17 %:lle potilaista (vakavia < 2 %:lle). Niitä hoidetaan kaliumpermanganaattikylvettelyin, vahvalla kortikosteroidivoiteella tai vahvan kortikosteroidivoiteen ja paikallisantibioottivoiteen yhdistelmällä. Tarvittaessa käytetään antibioottia, esimerkiksi kefaleksiinia suun kautta (4,11). Joskus kynsivalliin kehittyy pyogeenisia granuloomia, joita ihotautilääkäri voi hoitaa laserilla, nestetyppijäädytyksellä tai timololi-geelillä (4,11,12).

EGFR-vasta-aineen yhdistäminen sädehoitoon pään ja kaulan alueen syöpäpotilailla aiheuttaa välillä hankalia ihoreaktioita, jotka voivat johtaa hoidon tauotuksiin.

Reseptorityrosiinikinaasin estäjät

Syöpäkasvain tarvitsee uudisverisuonitusta kasvaakseen. Verisuonten kasvua estäviä verisuonikasvutekijän (VEGF) ja verihiutalekasvutekijän (PDGF) reseptorityrosiinikinaasin estäjiä käytetään edenneen munuais-, maksa-, suolisto- ja kilpirauhassyövän hoidossa.

Suun kautta otettavat uudisverisuonten kasvun estäjät, kuten sunitinibi, patsopanibi, sorafenibi, aksitinibi, kabotsantinibi, lenvatinibi ja regorafenibi aiheuttavat tyypillisenä haittavaikutuksena käsi-jalkaoireyhtymää. Sen esiintyminen ja vaikeusaste vaihtelevat valmisteiden erilaisten vaikutuskohteiden kirjon ja annostelun vuoksi (kuva 2). Kabotsantinibilla hoidetuista munuaissyöpäpotilaista 35 %:lla todettiin käsi-jalkaoireyhtymää (vaikeaa 8 %:lla), kun verrokkiryhmässä vastaavat luvut sunitinibilla olivat 29 % (vaikeaa 4 %) (13). Kun sunitinibia verrattiin immunologiseen syöpähoitoon, käsi-jalkaoireyhtymää todettiin 44 %:lla sunitinibipotilaista (vaikeaa 9 %:lla) (14).

Jalkojen ihon punoitus, aristus, kovettumat ja ihorikot lievittyvät hoidon tauotuksella ja pienentämällä lääkkeen annosta. Potilasta ohjataan ehkäisemään ja hoitamaan käsi-jalkaoireyhtymää samalla tavalla kuin solunsalpaajahoidon aiheuttamaa käsi-jalkaoiretta, vaikka oireyhtymän etiologia on erilainen.

Iho-oireet ilmaantuvat yleensä viikkojen – muutaman kuukauden kuluttua lääkkeen käytön aloittamisesta, ja ne heikentävät potilaiden elämänlaatua pitkien hoitojaksojen aikana. On tärkeää löytää siedettävä lääkeannos ja jaksottaa hoitoa tarvittaessa haittavaikutusten mukaisesti. Jos jalkojen aristus haittaa kävelyä tai ilmaantuu ihorikkoja, 5–7 päivän tauot syöpälääkkeen käytössä ovat välillä aiheellisia.

Osa lääkkeistä, kuten sorafenibi, aiheuttaa herkistymistä auringon ultraviolettisäteilylle. Hiusten väri saattaa muuttua hoidon aikana vaaleaksi, mutta se palautuu hoidon lopettamisen jälkeen. Verisuonten kasvua estävät lääkkeet (reseptorityrosiinikinaasin estäjät ja VEGF-vasta-aineet) hidastavat haavojen parantumista. Niiden tauotus leikkaushoidon yhteydessä on aiheellista.

BRAF- ja MEK-estäjähoidot

Noin joka toisessa ihomelanoomassa todetaan mitogeeniaktivoidun kinaasireitin aktivoiva BRAF-geenin mutaatio. Näillä potilailla voidaan käyttää paikallisten imusolmukkeiden poistoleikkauksen jälkeen vuoden kestävänä liitännäishoitona tai levinneen taudin hoitona suun kautta otettavia BRAF- ja MEK-estäjiä. Suomessa käytettävissä olevat yhdistelmähoitovaihtoehdot ovat dabrafenibi ja trametinibi sekä enkorafenibi ja binimetinibi.

BRAF-estäjät aiheuttavat lisääntynyttä jakautumista ihosoluissa, joissa on normaali BRAF-alleeli. MEK-estäjän lisääminen BRAF-estäjän rinnalle vähentää merkittävästi ihohaittoja. Yhdistelmähoidossa ihottumaa todetaan 14–41 %:lla potilaista, ihon kuivuutta 9–15 %:lla, kutinaa 10–20 %:lla, käsi-jalkaoireyhtymää 4–7 %:lla ja ihon levyepiteelikarsinoomia 1,4–4 %:lla (15). Iholle voi kasvaa syylämäisiä muutoksia (kuva 3) ja keratoakantoomia. Ihon levyepiteelikarsinoomat poistetaan leikkaamalla.

Osalle potilaista ilmaantuu hoitoa aloitettaessa nopeasti ihottuma, jonka hoitona käytetään keskivahvaa kortikosteroidivoidetta ja antihistamiinia. Vaikeammissa, yli 30 % ihon pinta-alasta peittävissä ihoreaktioissa voidaan tarvita prednisolonia (1–2 mg/kg) suun kautta tai suonensisäisesti ja BRAF- ja MEK-estäjän tauottamista. Lääkehoitoa voidaan jatkaa pienemmällä annoksella, kun ihottuma on lievittynyt. Ihon rasvaus kosteuttavalla perusvoiteella ja säännöllinen tarkastus epäilyttävien ihomuutosten (melanooman etäpesäkkeet iholla, muut ihosyövät ja niiden esiasteet) varalta on tarpeen.

Osalle potilaista saattaa ilmaantua kivuliaita kyhmyruusun kaltaisia ihonalaisia tulehduspesäkkeitä (pannikuliittia) (liitekuva 2). Tulehduskipulääkkeet ja kortikosteroidivoiteet voivat lievittää oireita, ja välillä on tarpeen tauottaa BRAF- ja MEK-estäjä sekä pienentää annosta.

Vemurafenibi herkistää ihoa voimakkaasti auringon ultraviolettisäteilylle. Potilaan suojaamaton iho saattaa palaa auringonpaisteessa muutamissa minuuteissa, ja ihon ja huulten aurinkosuojaukseen (aurinkovoide SPF 50, peittävät vaatteet ja hattu) on kiinnitettävä paljon huomiota. Tämä rajoittaa potilaiden ulkoilua. BRAF-estäjä vemurafenibin käyttö on nykyään vähäistä, koska MEK-estäjä kobimetinibia ei ole Suomessa saatavissa.

Immunologiset syöpälääkkeet

Immunologiset syöpälääkkeet (immune checkpoint inhibitors), PD-1-vasta-aineet (nivolumabi, pembrolitsumabi, semiplimabi) ja PD-L1-vasta-aineet (atetsolitsumabi, avelumabi, durvalumabi) kuuluvat levinneen melanooman, ei-pienisoluisen keuhkosyövän, uroteelikarsinooman, kirkassoluisen munuaissyövän sekä pään ja kaulan alueen syövän rutiinihoitoon. Niitä käytetään myös ihon levyepiteelikarsinooman, merkelinsolukarsinooman ja hoitoresistenttien lymfoomien hoidossa.

CTLA-4-vasta-aine ipilimumabin ja PD-1-vasta-aine nivolumabin yhdistelmähoitoa voidaan käyttää levinneen melanooman ja kirkassoluisen munuaissyövän hoidossa. Levinneen kolmoisnegatiivisen rintasyövän hoidossa voidaan käyttää PD-L1-vasta-aine atetsolitsumabia solunsalpaajaan (nab-paklitakseli) yhdistettynä. Vuoden kestävää PD-1-lääkehoitoa voidaan käyttää imusolmukkeisiin levinneen leikatun melanooman liitännäishoitona.

Immunologiset syöpälääkkeet voimistavat sytotoksisten T-lymfosyyttien toimintaa ja voivat aiheuttaa haittavaikutuksena minkä tahansa elimen tulehduksia. CTLA-4- ja PD-1-vasta-aineiden yhdistelmähoidossa esiintyy enemmän ihohaittoja kuin PD-1- ja PD-L1-vasta-aineilla yksinään. Ihohaitat ilmaantuvat yleensä nopeasti, joskus jo ensimmäisen lääkeinfuusion jälkeen (kuva 4).

Lievät makulopapulaariset ihottumat ovat hoidon yleisiä haittavaikutuksia. Niitä voidaan hoitaa kortikosteroidivoiteilla ja kutinaa antihistamiineilla. Jos voimakkaasti kutisevaa ihottumaa esiintyy laajasti (yli 30 % kehon pinta-alasta), immunologinen lääke on syytä tauottaa ja käyttää prednisolonia 1 mg/kg suun kautta sekä antihistamiinia ja vaikeammissa tapauksissa metyyliprednisolonia (1–2 mg/kg) suonensisäisesti (16,17). Jos ihohaitat eivät reagoi suuriannoksiseen kortikosteroidihoitoon, voidaan käyttää toisen linjan immunosuppressiivisia lääkehoitoja, kuten infliksimabia tai siklosporiinia (18,19,20). Immunologisten syöpälääkkeiden aiheuttamat iho-ongelmat voivat kehittyä nopeasti vakaviksi, ja potilas tulee aina ohjata viipymättä erikoissairaanhoitoon diagnostiikkaa ja hoitoa varten.

Hoitotutkimuksissa ihohaittoja havaittiin 34–42 %:lla PD-1-vasta-aineita saaneista ihomelanoomapotilaista. PD-1- ja CTLA-4-vasta-aineiden yhdistelmähoidossa ihohaittoja esiintyi enemmän, 58–72 %:lla potilaista. Tavallisin haitta oli ihottuma. Sitä todettiin 13–21 %:lla (vakavia ≤ 1 %:lla) PD-1-vasta-aineita saaneista potilaista ja yhdistelmähoidossa kaksinkertaisesti, eli 28–55 %:lla (vakavia 3–5 %:lla) potilaista. Kutinaa esiintyi 14–21 %:lla PD-1-vasta-aineita saaneista ja 33–47 %:lla yhdistelmähoitoa saaneista potilaista (21).

Vaikean kutinan hoitoon voidaan joskus tarvita kortikosteroidivoiteiden ja antihistamiinin lisäksi pregabaliinia (25–150 mg päivässä) tai gabapentiiniä (900–3 600 mg päivässä) (4). Vitiligon määrässä ei havaittu eroa. Vitiligoa todettiin 7–11 %:lla PD-1-vasta-aineilla ja 6–11 %:lla yhdistelmähoidolla hoidetuista ihomelanoomapotilaista (21).

Psoriaasi ei ole immunologisen syöpähoidon vasta-aihe, mutta se voi vaikeutua hoidon aloittamisen jälkeen (22). Potilaalle voi ilmaantua punajäkälätyyppisiä iho- ja limakalvoreaktioita (kuva 5). Pemfigoidia on tavattu harvinaisena haittana PD-1-vasta-aineilla hoidetuilla potilailla (23). Myös harvinaisia, jopa kuolemaan johtaneita ihohaittoja, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää (SJS) ja toksista nekroottista epidermolyysiä (TEN) on todettu (24). FDA:n (US Food and Drug Administration) haittavaikutusrekisteristä oli löydetty 39 DRESS-, 95 SJS- ja 66 TEN-tapausta immunologisia syöpälääkkeitä saaneilla potilailla, ja niihin oli liittynyt 2,6 %:n, 18 %:n ja 36 %:n kuolleisuus (25).

Lopuksi

Iho-ongelmat ovat yleisiä mutta vaikeusasteeltaan tavallisesti lieviä syöpälääkkeiden haittavaikutuksia. Niiden ehkäisy, varhainen tunnistaminen ja hoito parantavat potilaan elämänlaatua ja mahdollistavat syöpälääkkeen tehokkaan annostelun.

Lääkehoidon haittavaikutuksia on helpompi hallita, jos potilas ja koulutettu syöpäsairaanhoitaja voivat pitää helposti yhteyttä. Ihotautilääkäri auttaa harvinaisten ja vakavien tai hoitoon reagoimattomien iho-ongelmien diagnostiikassa ja hoidossa. Syöpälääkkeiden ihohaittojen diagnosointi ja hoito kuuluvat erikoissairaanhoitoon. Erityisesti immunologisia syöpälääkkeitä saavien potilaiden haittavaikutukset voivat nopeasti kehittyä vakaviksi, ja ne vaativat pikaista hoitoa kortikosteroidilla.