Ruoansulatuskanavan yläosan neuroendokriiniset kasvaimet ovat harvinaisia

Ruoansulatuselinten neuroendokriinisten kasvainten ilmaantuvuudeksi on arvioitu 4 tapausta 100 000:ta ihmistä kohden. Näistä 10–15 % – eli Suomessa 25–30 uutta tapausta vuodessa – esiintyy ruokatorven, mahalaukun tai pohjukaissuolen alueella (1).

Neuroendokriinisiksi soluiksi kutsutaan amiini- ja peptidihormoneja erittäviä ja neuronien synaptisia rakkuloita muistuttavia eritysrakkuloita sisältäviä soluja (1,2,3). Ruoansulatuskanavan neuroendokriiniseen suuntaan erilaistuneet kasvaimet ovat lähtöisin näistä soluista, muista epiteelisoluista tai niiden kantasoluista (1,2,3,4,5). Kasvaimia voidaan tunnistaa kudosnäytteistä käyttämällä neuroendokriinisten merkkiaineiden immunohistokemiallisia värjäyksiä (1).

Yleinen luokittelu

Maailman terveysjärjestön WHO:n vuoden 2019 luokittelun mukaisesti neuroendokriiniset kasvaimet jaetaan kahteen pääluokkaan, hyvin erilaistuneisiin neuroendokriinisiin kasvaimiin (NET) ja huonosti erilaistuneisiin neuroendokriinisiin karsinoomiin (NEC) (1). Nämä päätyypit eroavat toisistaan käyttäytymisen, syntymekanismien ja histologian perusteella. Neuroendokriiniset karsinoomat muistuttavat sekä käyttäytymiseltään että mutaatioprofiililtaan vastaavien anatomisten alueiden muita karsinoomia (2).

Ryhmään luetaan myös harvinaiset sekatyyppiset kasvaimet (mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasia, MiNEN), jotka sisältävät sekä neuroendokriinisen kasvaimen että tavanomaisen epiteelisolukasvaimen komponentteja (1). Sekakasvainten ennuste ja mutaatioprofiili ovat yleensä vastaavat kuin neuroendokriinisen karsinooman.

Hyvin erilaistuneet NET-kasvaimet luokitellaan kolmeen ennusteelliseen luokkaan (gradus) kudosnäytteistä määritetyn mitoosiaktiviteetin ja immunohistokemiallisen Ki-67-värjäyksen perusteella (taulukko 1).

Ki-67-positiivisten kasvainsolujen osuus kaikista kasvainsoluista kuvaa solukon jakautumisaktiivisuutta. Kasvaimet luokitellaan myös niiden aiheuttaman hormonaalisen oireiston perusteella toiminnallisiksi tai toimimattomiksi (3,4).

Ruokatorven neuroendokriiniset kasvaimet

Ruokatorven kasvainten osuus kaikista ruoansulatuskanavan neuroendokriinisistä kasvaimista on alle 0,1 % (2) eli Suomessa uusia tapauksia on vain 1–2 vuodessa. Näistä suurin osa on NEC-karsinoomia ja vain alle 1 % hyvin erilaistuneita NET-kasvaimia. Kasvaimet sijaitsevat yleensä ruokatorven alakolmanneksen alueella, ja ne voivat aiheuttaa nielemisvaikeutta, laihtumista, kipua, verenvuotoa ja äänen käheyttä (5,6).

Ruokatorven NEC-karsinoomiin on käytetty kirurgian ja kemoterapian yhdistelmää tai kemosädehoitoa, joka voi olla jopa kirurgista hoitoa parempi (7). Ennuste on huonompi kuin ruokatorven adeno- ja levyepiteelikarsinoomissa (8).

Harvinaisten ruokatorven NET-kasvainten hoidoksi tuore pohjoismainen suositus ehdottaa endoskooppista tai kirurgista poistoa (9). Ennusteesta ei ole harvinaisuuden vuoksi luotettavaa tietoa.

Mahalaukun neuroendokriiniset kasvaimet

Mahalaukun neuroendokriiniset kasvaimet (taulukko 2) ovat yleensä lähtöisin neoplastisesti muuntuneista enterokromaffiinisolun kaltaisista soluista (ECL-solu) (1,5,10,11). Näiden kasvainten ilmaantuvuus on lisääntynyt viime vuosikymmeninä, ja ne muodostavat 4–8 % kaikista ruoansulatuskasvainten neuroendokriinisistä kasvaimista (2,5,10). Suomessa uusia tapauksia todetaan 20–25 vuodessa.

Kasvaintyypit

Mahalaukun neuroendokriiniset kasvaimet jaetaan kolmeen tyyppiin. Yleisin on tyypin 1 NET, joka syntyy useimmiten autoimmuunigastriitin aiheuttamaan atrofiseen mahalaukkuun. Syntymekanismina on mahahapon tuotannon heikkenemisen aiheuttama palautesäätely, joka johtaa gastriinin liikaerityksen. Gastriini stimuloi ECL-solujen kasvua, ja tämä voi ajan mittaan johtaa neoplasian syntymiseen (5). Tyypin 1 kasvaimet rajoittuvat yleensä (90 %) limakalvoon tai submukoosaan, ja yleensä vasta yli 1 cm:n läpimittaisina ne voivat infiltroida lihaskerroksen tasoon tai sen alle.

Tyypin 2 NET-kasvaimet syntyvät myös gastriinin liikatuotannnon pohjalta, mutta silloin liikatuotanto johtuu yleensä pienistä gastrinoomista, jotka sijaitsevat pohjukaissuolessa ja liittyvät tyypin 1 perinnölliseen multippeliin endokriiniseen neoplasiaoireyhtymään (MEN1) (5). Tyypin 2 NET-kasvaimista vain 15 % rajoittuu limakalvoon, suurin osa on levinnyt submukoosaan ja 10 % lihaskerrokseen.

Tyypin 3 NET on sporadinen kasvain (2,5). Siihen ei liity gastriittia tai hypergastrinemiaa. Kasvaimet ovat yksittäisiä, usein noin 2 cm:n läpimittaisia. Potilaalla voi olla kasvaimeen tai sen etäpesäkkeisiin liittyviä oireita. Kasvain ulottuu usein lihaskerrokseen ja voi yltää subseroosaan asti. Imusolmuke- ja maksametastaasit eivät ole harvinaisia (5).

Mahalaukun neuroendokriinisistä kasvaimista 6–21 % on NEC-karsinoomia. Karsinooma todetaan usein mahanportin sopen ja mahansuun alueella. Miehet sairastuvat siihen noin kaksi kertaa niin usein kuin naiset, ja sairastumisikä on noin 65 vuotta. Oireet johtuvat usein kasvaimen paikallisesta levinneisyydestä ja etäpesäkkeistä. Potilaiden ennuste on huono ja elinaika toteamisen jälkeen vain joitain kuukausia (1,5).

Diagnostiikka

Mahalaukun NET todetaan useimmiten oireettomana sattumalöydöksenä gastroskopiassa (70–80 %). Potilaille on lisäksi syytä tehdä endoskooppinen kaikututkimus (Endo-UÄ) kasvaimen invaasion ja imusolmukemetastaasien arvioimiseksi. Alle 1 cm:n läpimittaisista tyypin 1 ja 2 NET-kasvaimista ei ole yleensä tarpeen tehdä radiologista levinneisyysarviota (9). Suuremmista ja erityisesti tyypin 3 NET-kasvaimista on usein aiheellista tehdä levinneisyystutkimuksena tietokonetomografia (TT) tai magneettikuvaus. Joskus tarvitaan somatostatiinireseptorien gallium-PET-TT- (Ga-PET-TT) ja FDG-PET-tutkimuksia etäpesäkkeiden etsimiseksi ja levinneisyyden määrittelemiseksi (3,9).

NET-kasvaimen biopsiavarmistuksen jälkeen, seerumin gastriinin määritys (fS-Gastr) ja mahalaukun pH:n mittaaminen gastroskopian yhteydessä mahdollistavat kasvaimen tyyppidiagnostiikan (taulukko 2). Plasman kromograniini A:n (fP-CgA) pitoisuus on usein suurentunut tyypin 1 ja 2 NET-kasvaimissa. Kroonisessa atrofisessa gastriitissa fP-CgA-taso voi olla kuitenkin koholla pelkästään ECL-solujen ja mahanportin sopen G-solujen hyperplasian vuoksi. Tyypin 2 NET:n yhteydessä on aina selvitettävä myös MEN1-oireyhtymän mahdollisuus.

Hoito

Pohjoismaisen suosituksen mukaan alle 1 cm:n läpimittaisia yksittäisiä tai multippeleita mahalaukun tyypin 1 ja 2 NET-kasvaimia voidaan jäädä seuraamaan (9). Yli 1 cm:n läpimittaiset kasvaimet voidaan usein hoitaa endoskooppisesti polypektomialla, endoskooppisella mukoosaresektiolla (EMR) tai endoskooppisella submukoosadissektiolla (ESD). Jos muutokset ovat multifokaalisia, näyttävät endoskooppisessa kaikukuvauksessa kasvavan lihaskerrokseen tai ovat uusiintuneet aiemmin endoskooppisesti hoidettuun kohtaan, on syytä harkita kirurgista kiilaresektiota tai mahalaukun distaalista resektiota.

Tyypin 3 NET-kasvainten hoidossa kirurginen resektio ja imusolmukedissektio tehdään samaan tapaan kuin mahalaukun adenokarsinoomassa. Levinneeseen tyypin 3 kasvaimeen käytetään liitännäishoitona somatostatiinianalogia, jos kasvaimen Ki-67 on alle 10 %. Onkologista hoitoa puolestaan harkitaan, jos Ki-67 on yli 10 % (9).

Paikallisessa mahalaukun NEC-karsinoomassa voidaan harkita leikkaushoitoa, mutta etäpesäkkeiden operatiivista hoitoa ei yleensä suositella. (9).

Seuranta

Tyypin 1 ja 2 NET-potilaille suositellaan endoskopiakontrolleja alkuun 6–12 kuukauden välein (9). Kuvantamistutkimuksia tehdään tarvittaessa. Seurantaa suositellaan jatkamaan vähintään 5 vuotta (9).

Tyypin 3 NET:n seurannassa tehdään alkuun skopiatutkimuksia 3–6 kuukauden välein ja niiden lisäksi TT- tai magneettikuvauksia (9). Radikaalisti operoidun NEC:n jälkeen TT-kontrollit ovat alkuun 3 kuukauden välein.

Pohjukaissuolen neuroendokriiniset kasvaimet

Pohjukaissuolen neuroendokriiniset kasvaimet ovat hyvin harvinaisia ja yleensä hormonaalisesti toimimattomia (90 %). Niiden osuus ruoansulatuskanavan neuroendokriinisistä kasvaimista on 2–3 % (1,2,3,11). Uusia tapauksia todetaan Suomessa 1–5 vuodessa. Ne voivat joskus liittyä MEN1- tai neurofibromatoosi 1 (NF-1) -oireyhtymään.

Kasvaintyypit ja diagnostiikka

Tavallisin toiminnallisista neuroendokriinisistä kasvaimista on gastrinooma (3,11,12). Niistä noin puolessa gastriinin liikatuotanto aiheuttaa Zollinger–Ellisonin oireyhtymän, jonka oireita ja löydöksiä ovat krooninen ripuli, närästys ja usein varsin hoitoresistentti ulkustauti. Pohjukaissuolen gastrinoomat voivat olla sporadisia tai osa MEN1-oireyhtymää (10–48 %). Diagnostiikassa selvitetään seerumin paastonäytteestä gastriini ja mitataan mahalaukun haponeritystä gastroskopian yhteydessä. Joskus tarvitaan lisätutkimuksena sekretiinistimulaatio. Kuvantamistutkimuksina käytetään TT-, magneetti- ja endoskooppisia kaikukuvauksia sekä Ga-PET-TT-tutkimusta. Huonosti erilaistuneiden gastrinoomien etäpesäkkeiden toteamisessa myös FDG-PET-tutkimus on hyödyksi (3). Pohjukaissuolen gastrinoomista erityisesti Zollinger–Ellisonin oireyhtymän aiheuttavat kasvaimet ovat aggressiivisia (3,12).

Toiseksi yleisin hormonaalisesti aktiivisista pohjukaissuolen NET-kasvaimista on hyvin harvinainen sapenjohtimen ja haimatiehyen yhteisen osan avartuman (Vaterin ampulla) alueella esiintyvä somatostatinooma (3,13). Kasvain voi olla sporadinen tai liittyä MEN1- tai NF-1-oireyhtymään. Se on yleensä yksittäinen, alle 2 cm:n läpimittainen ja pahanlaatuinen. Diagnoosihetkellä on yleensä todettavissa etäpesäkkeitä. Oireina ilmenee vatsakipuja, pahoinvointia, laihtumista ja keltaisuutta. Joskus harvoin voidaan todeta ns. somatostatinoomatriadi: diabetes, sappitiekivet ja rasvaripuli.

Muita harvinaisia pohjukaissuolen neuroendokriinisiä kasvaimia ovat Vaterin ampullan alueella olevat gangliosyyttiset paraganglioomat, jotka ovat yleensä hyvänlaatuisia ja toteamishetkellä useimmiten oireettomia sattumalöydöksiä (11). Ohutsuolen NEC-karsinooma on äärettömän harvinainen ja hyvin aggressiivinen kasvain (14).

Hoito ja seuranta

Alle 1–2 cm:n läpimittaiset pohjukaissuolen NET-kasvaimet voi poistaa endoskooppisesti (EMR tai ESD) (9). Kirurgisessa hoidossa vaihtoehtoja ovat transduodenaalinen eksisio, Whipplen mukainen pankreatikoduodenektomia tai haiman säästävä duodenektomia. MEN1-oireyhtymään liittyvät pohjukaissuolen gastrinoomat ovat yleensä multippeleita ja metastasoivat harvoin maksaan. Niiden kirurginen hoito on kiistanalaista (12). Zollinger–Ellisonin oireyhtymän hoidossa käytetään protonipumpun salpaajia. Myös somatostatiinianalogeja voidaan käyttää gastrinoomapotilaiden hoidossa (3,12).

Somatostatinoomista alle 1 cm:n läpimittaiset kasvaimet voidaan poistaa endoskooppisesti ja 1–2 cm:n läpimittaiset transduodenaalisella eksisiolla (9). Yli 2 cm:n läpimittaiset kasvaimet poistetaan yleensä Whipplen mukaisella pankreatikoduodenektomialla. Alle 2 cm:n läpimittainen, submukoosaan rajoittuva toimimaton NET voidaan hoitaa EMR:lla. Jos muutos ulottuu lihaskerrokseen, tehdään transduodenaalinen eksisio. Radikaali kirurgia on käytössä yli 2 cm:n läpimittaisten tai imusolmukepositiivisten ja periampullaaristen toimimattomien NET-kasvainten hoidossa (14). NEC-karsinooma on yleensä proksimaalisen duodenumin kookas polypoidinen aggressiivinen kasvain. Radikaalista kirurgiasta ja liitännäishoidoista huolimatta kasvain etenee (11,14).

NET:n seurantaa suositellaan 3–12 kuukauden välein (9). Laboratoriotutkimuksina käytetään kasvainspesifisten hormonien ja fP-CgA:n määritystä. Kuvantamistutkimuksiin kuuluvat tähystykset, endoskooppinen kaikukuvaus, TT ja magneettikuvaus, Ga-PET-TT ja FDG-PET (3). Radikaalisti operoidun NEC-karsinooman jälkeen TT-kontrolleja tehdään alkuun 3 kuukauden välein. Seurantaa suositellaan jatkamaan 5 vuotta (9). Pohjukaissuolen NET-potilaiden ennuste on yksilöllinen eikä systemaattisia katsauksia juuri ole. Karsinoomapotilaiden ennuste on huono.

Lopuksi

Ruoansulatuskanavan yläosan neuroendokriinisistä kasvaimista on tuore WHO:n luokitus ja uusi pohjoismainen hoitosuositus. Nämä kasvaimet ovat harvinaisia ja kliiniseltä ilmiasultaan hyvin heterogeenisiä.

Suomessa uusia tapauksia on 25–30 vuodessa. Suurin osa on varsin hyvänlaatuisia, mutta osassa ennuste on hyvin huono. Endoskooppiset hoidot ja kirurgia ovat keskeiset hoitomahdollisuudet. Hormonaalisesti aktiivisia kasvaimia voidaan hoitaa myös lääkehoidolla.