Osteoporoosi on luuston sairaus, jossa luun tiheyden ja laadun heikentyminen altistaa pienienergiaisille murtumille (1,2). Osteoporoottisia murtumia arvellaan olevan Suomessa vuodessa noin 40 000, joista lonkkamurtumia on noin 7 500 (2,3). Osteoporoottisten murtumien seurauksia ovat toimintakyvyn heikkeneminen, hoivan tarpeen lisääntyminen ja nikama- ja lonkkamurtumissa myös eliniän lyheneminen. Murtuman jälkeen seuraavan murtuman vaara on suurentunut, mikä altistaa murtumakierteelle.

Osteoporoosin ehkäisyn kannalta keskeisiä ovat riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin sekä proteiinien saanti, oikeat ravinto- ja liikuntatottumukset, tupakoimattomuus ja kaatumisten ehkäisy. Osteoporoosi voi olla primaarinen eli menopaussiin tai ikääntymiseen liittyvä tai sen voi aiheuttaa sairaus tai lääke (sekundaarinen osteoporoosi).

Luulääkehoito kohdistetaan suuren riskin potilaisiin ja iäkkäisiin (2,3). Osteoporoosin lääkehoito on kiistatta tehokasta. Harvinaisten haittavaikutusten – leukaluun osteonekroosin ja reisiluun epätyypillisten murtumien – pelko sekä hoidon seurannan ja keston epäselvyydet ovat rajoittaneet lääkehoidon käyttöä. Varsinaisten luulääkkeiden käyttö onkin Suomessa vähentynyt noin 26 % kahdeksassa vuodessa, ja vuonna 2019 noin 41 000 suomalaista käytti luulääkkeitä (4).

Milloin luun lääkehoito on aiheellinen?

Lääkehoito tulee kyseeseen, kun murtumariski on suurentunut. Luuntiheysmittauksiin pohjautuva suuntaamaton seulonta ei ole vaikuttavaa. Seulonta kohdistuu erityisesti murtumapotilaisiin (sekundaaripreventio) ja korkean riskin potilaiden tunnistamiseen esimerkiksi FRAX-riskilaskurin (Fracture Risk Assesment Tool) avulla (2). Käypä hoito -suosituksen linjaus on yhteneväinen kansainvälisten suositusten kanssa (5).

Sekundaaripreventiossa (taulukko 1) tiheysmittausta edellytetään hoitopäätöksen tueksi. Lääkehoidon voi kuitenkin aloittaa ilman tiheysmittausta lonkka- tai nikamamurtumapotilaalle (2), kunhan patologinen murtuma tai sekundaarinen osteoporoosi on poissuljettu. Nikamamurtumissa radiologisen löydöksen tulee olla kohtalainen tai vaikea (Genant 2–3). Jos potilaalla on muu pienienergiainen murtuma, osteoporoosi varmistetaan yleensä tiheysmittauksella ennen hoidon aloittamista. Huomattavalla osalla murtumapotilaista on tiheysosteopenia (–2,5 SD < T-luku < –1 SD), jolloin voi käyttää FRAX-riskilaskuria riskin arviossa.

Jos potilaalla ei ole murtumahistoriaa (taulukko 2), arvioidaan murtumariski esimerkiksi FRAX-riskilaskurilla. Jos tähän sisältyvä The National Osteoporosis Guideline Groupin (NOGG) ohjeisto suosittaa, tehdään tarvittaessa DEXA-mittaus (kaksienergiainen röntgenabsorptiometria). Jos tässä todetaan tiheysosteoporoosi (T-luku ≤ –2,5 SD), huomioidaan kokonaistilanne ja murtumariski. Jos potilaan murtumariski on suuri, mutta luuntiheysmittauksen toteutus on hankalaa, voidaan lääkehoito katsoa aiheelliseksi, jos FRAX-riskilaskuriin yhdistetty NOGG-ohjeisto sitä suosittaa (2).

Luulääkevaihtoehdot

Luulääkevaihtoehtoja on niukalti. Myyntiluvat ovat poistuneet viime vuosina kalsitoniinilta, strontiumranelaatilta sekä raloksifeenilta. Käytössä olevat lääkkeet (taulukko 3) ovat laajoissa tutkimuksissa, joissa keskeisenä kohderyhmänä ovat olleet menopaussin ohittaneet naiset, estäneet radiologisia nikamamurtumia tai kliinisiä osteoporoottisia murtumia. Varsinaisten luulääkkeiden sijaan voidaan myös käyttää sukuhormonihoitoja miehillä sekä naisilla varsinkin 50 ja 60 ikävuoden välillä, kun niillä on myös muu hoidon aihe eikä vasta-aiheita. Estrogeenihoidossa luun suojavaikutus säilyy vain niin kauan kuin sitä käytetään (2,5).

Bisfosfonaatit ovat edelleen keskeinen lääkeryhmä. Näiden antiresorptiivinen vaikutus todettiin jo 1980-luvulla. Ne estävät farnesyyli-difosfaattisyntaasia, joka on mevalonaattitien pääentsyymi ja jota tarvitaan muun muassa osteoklastien (luunsyöjäsolujen) toiminnalle tärkeiden pienten proteiinien synteesissä (6). Bisfosfonaatit ovat pyrofosfaattijohdoksia, joiden imeytyminen maha-suolikanavasta on vaatimatonta ja ravintoaineet häiritsevät sitä. Ne ovat limakalvoja ärsyttäviä ja erityisesti ruokatorveen juuttuminen voi aiheuttaa hankalan komplikaation. Ne pitää ottaa ohjeiden mukaan: tyhjään vatsaan vain veden kera, ja ottamisen jälkeen on oltava pystyasennossa ainakin puolisen tuntia.

Bisfosfonaateille on yhteistä luustohakuisuus – pitoisuus veressä on häviävän lyhyt verrattuna pitkään luustoretentioaikaan. Bisfosfonaatit estävät osteoklastien kypsymistä ja lisäävät apoptoosia (solukuolemaa), jolloin luun hajoaminen hidastuu. Tästä seuraa luun tiheyden kasvu, joka tasaantuu noin kolmen vuoden kuluessa. Bisfosfonaateilla on suurempi murtumien estovaikutus kuin luuntiheyden muutoksista voitaisiin päätellä. Bisfosfonaatit vähentävät merkitsevästi nikama-, nikamien ulkopuolisia ja lonkkamurtumia postmenopausaalisilla naisilla, joilla on osteoporoosi (2,5,7). Potentein on tsoledronihappo, joka annostellaan suonensisäisenä infuusiona vuosittain. Täten voidaan ohittaa maha-suolikanavan haitat ja hoidon toteutuminen varmistuu. Bisfosfonaatit säilyvät luustossa vuosia jarruttaen osteoklastien toimintaa.

Denosumabi on monoklonaalinen RANK-ligandin (receptor activator of nuclear factor kappa-Β) vasta-aine ja annostellaan 60 mg:n ihonalaispistoksina 6 kuukauden välein. Se estää osteoklastien muodostusta eli on antiresorptiivinen. Lääke on tehokas ja sen vaikutus luuntiheyden korjaantumiseen jatkuu pitkään. Lumelääkkeeseen verrattuna denosumabi vähensi kolmen vuoden aikana nikamamurtumia 68 %, lonkkamurtumia 39 % ja nikaman ulkopuolisia murtumia 19 % (7,8). Hoito on hyvin siedettyä (9) ja sitä voi käyttää munuaisten vajaatoiminnassakin. Kun henkilölle on alttius hypokalsemiaan (munuaisten vajaatoiminta, epäily D-vitamiinin vajeesta), plasman kalsiumin määritys kaksi viikkoa pistoksesta on aiheellinen.

Denosumabihoidon lopettamiseen liittyy luun aineenvaihdunnan palautuminen hoitoa edeltävälle tasolle, jopa sen allekin. Tämä ilmenee luun massan pienemisenä ja moninikamamurtumien vaarana. Riski voidaan estää joko jatkamalla denosumabia tai bisfosfonaatilla. Jos denosumabihoidon kesto on lyhyt (alle 2,5 vuotta) ja murtumariski pieni, katsotaan 1–2 vuotta kestävän suun kautta otettavan bisfosfonaattihoidon riittävän. Muissa tapauksissa annetaan tsoledronihappoinfuusiot.

Aiheesta on menossa satunnaistettuja hoitotutkimuksia. Niitä odotellessa suositus (10) on antaa tsoledronihappoinfuusio 6 ja 12 kuukautta viimeisestä denosumabipistoksesta. Jos infuusioon ei ole mahdollisuutta, 1–2 vuotta kestävä suun kautta annosteltava bisfosfonaattihoito on vaihtoehto. Denosumabin lopetus on siis hankalampaa kuin hoidon aloitus.

Antiresorptiivisiin lääkkeisiin on liitetty kaksi vakavaa harvinaista haittavaikutusta: leukaluun osteonekroosi ja reisiluun varren epätyypillinen murtuma. Leukaluun osteonekroosille altistavat heikko suuhygienia ja invasiiviset hammastoimenpiteet. Hoitoa aloitettaessa varmistetaan suun ja hampaiston kunto ja tehdään suun toimenpiteet (2). Reisiluun epätyypillinen murtuma on luonteeltaan rasitusmurtuma ja muistettava, mikäli hoidon aikana ilmaantuu outoa rasituksessa pahenevaa nivusten tai reiden alueen kipua. Epätyypillisten murtumien riski kasvaa neljän vuoden hoidon jälkeen ja pienenee nopeasti (70 % vuodessa), kun hoito keskeytetään (11).

Haitta pitää suhteuttaa hyötyyn: Postmenopausaalisilla naisilla ilmaantui kolmen vuoden bisfosfonaattihoidon jälkeen kaksi hoitoon liittyvää epätyypillistä murtumaa, mutta hoito esti 149 lonkkamurtumaa ja 541 kliinistä murtumaa. Viiden vuoden hoidon jälkeen vastaavat luvut olivat 8, 286 ja 859 (12).

Luulääkkeistä ainoa puhtaasti luun muodostusta lisäävä valmiste Suomessa on teriparatidi, joka on parathormonin analogi. Annostelu tapahtuu päivittäisinä pistoksina ja hoidon kesto on rajattu kahteen vuoteen. Vaikutusmekanismina on parathormonin pitoisuuden nousun pulssivaikutus luun muodostujasoluihin osteoblasteihin, minkä seurauksena luunmuodostus lisääntyy. Aiempi bisfosfonaattihoito heikentää lääkkeen tehoa. Valmiste on tehokas nikamamurtumien estossa sekä miehillä että naisilla, mutta näyttö lonkkamurtumien estosta puuttuu. Korvattavuus vaatii B-lausunnon. Hoidon loputtua on sen tulos syytä varmentaa antiresorptiiveilla toteutetuilla konsolidaatiohoidoilla (2,5).

Uusin tulokas on romosotsumabi (5), joka on monoklonaalinen sklerostiinin vasta-aine. Kiinnittyessään sklerostiiniin ja estäessään sen toimintaa romosotsumabi lisää uuden luukudoksen muodostumista ja vähentää olemassa olevan luun hajoamista. Romosotsumabi on vaikutukseltaan ensisijaisesti anabolinen eli se lisää luun muodostumista, mutta vähentää myös resorptiota. Hoidon kesto on rajattu vuoteen. 

Valmiste on tehokas luuntiheyden kasvattaja sekä lonkassa että rangassa. Käyttöaiheena on suuren murtumariskin potilas (5). ARCH-tutkimuksessa (13) romosotsumabi/alendronaatti (1 vuosi kumpaakin) vähensi 24 kuukauden kohdalla nikamamurtumia 48 %, lonkkamurtumia 38 % ja nikaman ulkopuolisia murtumia 19 % alendronaatti-/alendronaattihoitoon verrattuna. Tällä hetkellä (maaliskuu 2022) valmisteella ei ole korvattavuutta.

Murtuman tai esimerkiksi lonkkaproteesileikkauksen yhteydessä lääkitystä ei ole syytä keskeyttää, ja uusi hoito voidaan aloittaa heti murtuman jälkeen. Kahden lääkkeen samanaikaisen käytön vaikuttavuudesta murtumien estossa ei ole näyttöä, eikä yhdistelmähoitoa yleensä suositella (2).

Lääkehoidon seuranta ja kesto

Hoitomotivaation ylläpito vaatii yksilölliseen hoitosuunnitelmaan pohjautuvan seurannan. Murtumien ilmaantumista seurataan, ja nikamamurtumaepäilyssä rangan natiiviröntgenkuvaus on avohoidossakin helposti saatavilla. Luuntiheyden muutosta voidaan käyttää myös hoitovasteen seurannassa, joskin tässä sen käyttöarvo on rajallinen. Yleensä mittausta ei kannata tehdä useammin kuin kahden vuoden välein.

Lääkehoidon lopettaminen on osa lääkkeen farmakologiaa. Satunnaistettujen hoitotutkimusten kesto rajautuu ymmärrettävästi maksimissaan 3–4 vuoteen. Harvinaisten haittojen seuranta jää tällöin varsin lyhytkestoiseksi ja tutkittavien määrä rajalliseksi. Toisaalta bisfosfonaattien pitkä luustoretentioaika hoidon loppumisen jälkeen näyttää suojaavan murtumilta ainakin 1–2 vuoden ajan. 

Hoitotutkimusten seurantavaiheista näyttöä on alendronaatista ja tsoledronihaposta. FLEX-tutkimuksessa niillä, jotka jatkoivat alendronaatilla, oli pienempi kliinisten nikamamurtumien riski, mutta hoidolla ei ollut merkittävää vaikutusta radiologisiin nikamamurtumiin eikä muihin murtumiin (14). Vastaava tulos saatiin myös tsoledronihapolla tehdyssä jatkotutkimuksessa (15). Laajassa kohorttitutkimuksessa postmenopausaaliset naiset, joita oli hoidettu viiden vuoden ajan bisfosfonaateilla, eivät saaneet lisähyötyä viiden vuoden lisähoidosta (16). Hoitosuosituksissa bisfosfonaattihoitoa suositellaan useimmissa tapauksissa 3–5 vuoden jaksoina. Arvio hoidon jatkosta perustuu potilaan murtumariskiin (2,5).

Suosituksen mukaan (5) viiden vuoden suun kautta otetun bifosfonaattihoidon ja kolmen vuoden suoneen annetun tsoledronihoidon sekä 5–10 vuoden denosumabihoidon jälkeen murtumariski arvioidaan uudestaan. Suuren riskin potilailla hoidon jatkamista tai vaihtoa painotetaan, sillä estetyistä nikamamurtumista saatava hyöty on arvioitu merkittävästi suuremmaksi kuin epätyypillisen reisiluun murtuman riski. Bisfosfonaattihoitoa saaneille pienen tai kohtalaisen riskin potilaille harkitaan 2–4 vuoden lääkelomaa, jolloin murtumariski arvioidaan 1–3 vuoden välein. Teriparatidihoito kestää kaksi vuotta ja romosotsumabihoito yhden vuoden, mutta molempien jälkihoitona on antiresorptiivinen hoito.

Yhteenveto

Kun osteoporoosin luulääkehoito todetaan perustelluksi, lääkevalinta tehdään yksilöllisesti. Nuoremmilla naisilla on syytä muistaa estrogeenihoidon suojavaikutus. Aloituksen yhteydessä tehdään suunnitelma hoidon kestosta ja seurannasta. Lääkehoito suunnataan suuren riskin potilaisiin. Hoidonaikainen murtuma antaa aiheen selvittää aloitetun hoidon toteutuminen ennen hoidon vaihtoa. Bisfosfonaattilääkitys voidaan tauottaa (lääkeloma), mutta muiden luulääkkeiden kohdalla näin ei menetellä. Bisfosfonaatteja tarvitaan myös muiden hoitojen jälkeen, erityisesti teriparatidin ja denosumabin jälkihoitona.