Pneumokokkirokotteiden vaikuttavuus Suomessa

Streptococcus pneumoniae (pneumokokki) on kapselillinen gram-positiivinen bakteeri. Polysakkaridikapseli on tärkeä virulenssitekijä, koska se estää fagosytoosia. Vasta-aineet kapselin polysakkaridia vastaan suojaavat pneumokokin aiheuttamilta taudeilta.

Polysakkaridikapselin rakenteessa on tunnistettu yli 90 eri antigeenista varianttia (serotyyppiä). Vain pieni osa niistä on merkittäviä taudinaiheuttajia. Vuosina 2004–09 Suomessa löydettiin vakavan pneumokokkitaudin taustalta 55 eri serotyyppiä. Niistä kahdeksan yleisintä aiheutti lähes kaksi kolmasosaa kaikista tautitapauksista (1).

Pneumokokki aiheuttaa tauteja kaikissa ikäryhmissä, mutta pienillä lapsilla ja ikääntyneillä se on erityisen merkittävä taudinaiheuttaja. Invasiivinen (vakava) pneumokokkitauti (IPD) on harvinainen mutta vaatii useimmiten sairaalahoitoa. Suomessa lasten kuolleisuus siihen on vähäistä, mutta ikääntyneillä tapauskuolleisuus (kuolleiden osuus taudin saaneista) 30 vuorokauden kuluessa diagnoosista on noin 15 %.

Vakava pneumokokkitauti on perinteisesti määritelty taudiksi, jossa pneumokokki löytyy bakteeriviljelyn avulla verestä, aivoselkäydinnesteestä tai muusta elimistön steriilistä nesteestä. Keuhkokuume on pneumokokin aiheuttamista taudeista merkittävin ja myös lasten yleisin kuolinsyy kehittyvissä maissa (2).

Veriviljelyn tulos on positiivinen vain harvoissa keuhkokuumetapauksissa. Tällöin ne lasketaan invasiivisiksi. Pääosassa keuhkokuumeista veriviljelyn tulos on kuitenkin negatiivinen. Pneumokokki on myös yleisin pinnallisten limakalvoinfektioiden aiheuttaja. Välikorvatulehdus on yleinen lapsilla ja poskiontelotulehdus aikuisilla.

Pneumokokkirokotteet

Suomessa on nykyään saatavilla kolme myyntiluvallista pneumokokkirokotetta (taulukko 1). Pneumovax (MSD) on polysakkaridirokote, joka sisältää 23 yleisimmän pneumokokkityypin kapselipolysakkaridia (kuvio 1). Rokote on ollut saatavilla 1980-luvun alkupuolelta lähtien. Se on tarkoitettu yli 2-vuotiaille, sillä tätä nuorempien lasten immuunijärjestelmä reagoi polysakkaridiantigeeneihin heikosti.

Tämän ongelman poistamiseksi 1990-luvulla kehitettiin pneumokokkikonjugaattirokotteet (PCV), joissa polysakkaridiantigeeni yhdistetään kemiallisesti (konjugoidaan) valkuaisainemolekyyliin. Konjugaation jälkeen immuunivaste polysakkaridiantigeeneille syntyy samalla tavalla kuin valkuaisaineantigeeneille. Tällöin vaste on hyvä myös pienillä lapsilla ja syntyy immunologinen muisti, joka tuottaa pitkäaikaisen suojan.

Seitsemän yleisintä polysakkaridiantigeenia sisältävä konjugaattirokote (PCV7) sai v. 2001 EU:ssa myyntiluvan lasten rokotteeksi (Prevenar, Wyeth, nykyään Pfizer). V. 2009 sen syrjäytti 13 polysakkaridiantigeenia (PCV13) (kuvio 1) sisältävä Prevenar 13 (Pfizer), joka sittemmin on saanut myyntiluvan kaikille ikäryhmille.

Toinen markkinoilla oleva konjugaattirokote on 10 polysakkaridiantigeenia (PCV10) sisältävä Synflorix (GSK). Myyntilupa rajaa sen käytön vain alle 5-vuotiaiden rokottamiseen. Rokote on ollut pikkulasten rokotusohjelmassa Suomessa syyskuusta 2010.

Pneumokokkirokotteiden kehitys jatkuu: uusia laajemman serotyyppikattavuuden (15- ja 20-valenttiset) konjugaattirokotteita on kliinisissä tutkimuksissa, ja kehitteillä on myös proteiini- ja kokosolurokotteita. Tavoitteena on edullinen rokote, jolla saataisiin suoja kaikkia pneumokokkeja vastaan serotyypistä riippumatta.

FinIP-tutkimus

Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL) toteutti vuosina 2009–12 FinIP-rokotetutkimuksen (Finnish Invasive Pneumococcal disease vaccine trial), joka pyrki osoittamaan uuden PCV10-rokotteen vaikuttavuuden eri pneumokokkitauteja vastaan (3,4).

Kyseessä oli kontrolloitu, alueellisesti satunnaistettu ja sokkoutettu pneumokokkirokotetutkimus alle 19 kk:n ikäisille lapsille. Suomi jaettiin kunnittain ja neuvolapiireittäin 78 alueeseen, joiden neuvoloissa lapsille annettiin joko pneumokokki- tai vertailurokotetta. Alle 7 kk:n iässä rokotettaville käytettiin kahta annostusvaihtoehtoa (2 + 1 tai 3 + 1), joilla arvioitiin rokoteannosten optimaalisinta lukumäärää.

Tutkimuksessa oli mukana yli 47 000 lasta. Rokotusten vaikutustiedot kerättiin kansallisista terveysrekistereistä: THL:n tartuntatautirekisteristä (vakava pneumokokkitauti) ja hoitoilmoitusrekisteristä (vakavan pneumokokkitaudin epäily, keuhkokuume, tärykalvoputkitukset) sekä Kelan etuusrekisteristä (tärykalvoputkitukset ja mikrobilääkkeiden ostot). Pitkäaikaisseuranta jatkuu vuoteen 2018.

Tutkimuksen päävastemuuttuja oli rokoteserotyyppien aiheuttama, viljelyllä varmistettu vakava pneumokokkitauti. Sekä 3 + 1- että 2 + 1-rokotusannostus ehkäisivät sitä erittäin hyvin (3,4) (taulukko 2). PCV10-rokote ehkäisi myös muita pneumokokkitauteja (5,6,7,8).

Ensimmäistä kertaa saatiin näyttöä siitä, että rokote vähentää myös kliinisesti invasiiviseksi epäiltyä pneumokokkitautia (lääkäri oli kirjannut vakavaan pneumokokkitautiin tai verenmyrkytykseen sopivan ICD10-diagnoosikoodin, mutta pneumokokkibakteerin veriviljely osoittautui negatiiviseksi) (5). Tutkimus osoittaa, että pneumokokin aiheuttama vakava tauti on aiemmin oletettua huomattavasti yleisempi. Pikkulasten PCV-rokotusten ansiosta tautitapaukset ovat siten vähentyneet jopa neljä kertaa niin paljon kuin aiemmin on arvioitu (5).

Rokotteen teho keuhkokuumetta vastaan oli merkittävä (6). Rokotteen 27 %:n teho on itse asiassa erittäin suuri, kun otetaan huomioon, että keuhkokuumetta aiheuttavat monet muutkin bakteerit sekä virukset. Tulos viittaa myös siihen, että rokotteessa olevat 10 serotyyppiä aiheuttivat merkittävän osan suomalaislasten keuhkokuumeista ennen rokotusohjelmaa.

Vaikutus välikorvatulehduksia vastaan arvioitiin tärykalvoputkitusten (toistuvat ja/tai komplisoituvat välikorvatulehdukset) ja mikrobilääkeostojen (äkilliset välikorvatulehdukset) vähenemisen avulla (7,8).

Suhteellinen vähenemä oli odotetusti vähäisempi, mutta välikorvatulehdusten yleisyyden vuoksi tautitapaukset vähenivät absoluuttisesti varsin paljon (taulukko 2). Erityisen merkittävää on mikrobilääkkeiden käytön väheneminen. Välikorvatulehdukset ovat mikrobilääkehoidon yleisin käyttöaihe suomalaislapsilla, ja käytön väheneminen auttaa ehkäisemään mikrobilääkeresistenssiä.

Lisäksi tutkimus osoitti, että rokotusannostus 2 + 1 ehkäisee pneumokokkitauteja yhtä tehokkaasti kuin annostus 3 + 1.

Pikkulasten rokotusohjelman vaikuttavuus

Pikkulasten pneumokokkirokote otettiin Suomen kansalliseen rokotusohjelmaan syyskuussa 2010. Kesäkuussa 2010 ja sen jälkeen syntyneet ovat oikeutettuja rokotusohjelmaan, jossa rokote annetaan 3 annoksen sarjana 3:n, 5:n ja 12 kuukauden ikäisille (ns. 2 + 1 -ohjelma).

Kilpailutuksen perusteella valittiin Synflorix-rokote (PCV10), joka on ohjelmassa yhä. Rokotuskattavuutta on arvioitu rokotusrekisterin tietojen pohjalta. Arviolta 92–93 % lapsista on saanut vähintään yhden annoksen rokotetta.

THL seuraa kansallisen rokotusohjelman vaikuttavuutta arvioimalla pneumokokkitautitaakan muutoksia rekistereistä. Seurantatiedot vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuudesta julkaistaan verkossa (1). Ennen-jälkeen-tutkimusasetelmassa verrataan tautitaakkaa ennen rokotusohjelmaa havaittuun tautitaakkaan. Tällöin on otettava huomioon diagnoosi- ja hoitokäytännön muutokset, muut interventiot sekä pitkän aikavälin trendit, jotka voivat aiheuttaa tuloksiin harhaa.

Seurannassa on havaittu rokotusohjelman erinomainen vaikutus vakavaan pneumokokkitautiin. Se on vähentynyt noin 80 % (9). Muiden vastemuuttujien muutokset ovat olleet samankaltaisia kuin FinIP-tutkimuksessa. Väestöaineiston laajuuden vuoksi satunnaisvaihtelu on ollut vähäistä ja myös tärykalvoputkitukset ja mikrobilääkkeiden ostot ovat vähentyneet tilastollisesti merkitsevästi (10,11,12).

Kantajuus, korvautuminen ja epäsuora vaikutus

Pneumokokki esiintyy yleisesti oireettomana nenänielussa – etenkin pikkulapsilla – ja pääsee sitä kautta elimistöön. Kantajuus on siten taudin välttämätön edellytys mutta etenee taudiksi vain harvoin. Oireeton kantajuus on pneumokokin yleisin leviämistapa yhteisöissä, ja pikkulapsilla on merkittävä rooli pneumokokki-infektioiden epidemiologiassa.

Kantajuutta on helppo tutkia nenänielunäytteistä. Jo ensimmäiset kantajuustutkimukset rokotetuille osoittivat, että konjugaattirokotteet vähentävät rokotteessa olevien pneumokokkiserotyyppien tarttumista ja rokotetuissa oli vähemmän näiden serotyyppien kantajia (13).

Samalla kuitenkin havaittiin, että muut pneumokokkityypit korvasivat rokotteen serotyyppien vähenemisen eikä pneumokokin kantajien kokonaismäärä muuttunut. Korvautuminen havaittiin myös kliinisessä taudissa (14,15). Tämä on pneumokokkirokotusten erityinen ongelma: koska rokote suojaa vain osalta taudinaiheuttamiskykyisistä bakteerikannoista, rokotteessa olevien kantojen aiheuttamien tautitapausten vähentyessä tilalle tulee muita pneumokokkiserotyyppejä.

Toisin kuin kantajuudessa, korvautuminen ei ole taudissa välitöntä ja täydellistä, vaan kunkin serotyypin kyky aiheuttaa tautia on erilainen. Rokotteisiin on valittu yleisimmät vakavaa pneumokokkitautia aiheuttavat serotyypit. Tällöin korvaavat tyypit aiheuttavat keskimäärin vähemmän tautia ja vähenemää nähdään kaikissa tautimuodoissa.

Konjugaattirokotteiden vaikutus kantajuuteen selittää myös toisen tärkeän ilmiön: tartuntojen vähetessä rokotteiden käyttö saa aikaan epäsuoran vaikutuksen eli laumasuojan (15). Kun rokotukset vähentävät rokotteiden sisältämien serotyyppien kantajuutta lapsilla, samojen serotyyppien kantajuus vähenee myös rokottamattomilla (16).

Ajan mittaan laaja rokotteiden käyttö rokotusohjelmissa vähentää rokoteserotyyppien kantajuutta ja niiden aiheuttamia tauteja väestössä. Yhdysvalloissa konjugaattirokotteita on käytetty yli 15 vuotta. Niiden serotyypit ovat hävinneet pikkulapsilta lähes täysin ja vähentyneet merkittävästi muulta väestöltä (17).

On syytä huomata, että rokotusten vaikutukset rokottamattomaan väestöön ovat pelkästään epäsuoria (laumasuoja), mutta epäsuoria vaikutuksia kohdistuu myös rokotettuihin. Kun rokoteserotyyppien kierto väestössä eliminoituu, myös niiden aiheuttamat taudit vähitellen häviävät (IPD, pneumonia, välikorvatulehdus) sekä rokotetuilla että rokottamattomilla. Tästä vähenemästä kuitenkin aina korvautuu osa, ja nettohyöty jää vähäisemmäksi.

Epäsuora vaikuttavuus

Pikkulasten rokotusohjelman epäsuora vaikutus rokottamattomaan väestöön on havaittu myös Suomessa. Rokoteserotyyppien aiheuttama vakava pneumokokkitauti on vähentynyt rokotettuja vanhemmilla rokottamattomilla lapsilla yli 50 % ja minkä tahansa serotyypin aiheuttama vakava pneumokokkitauti lähes 50 % (9). Rokottamattomien lasten keuhkokuume on vähentynyt lähes 20 % toisen rokotusvuoden jälkeen (11).

Vakava pneumokokkitauti (18) ja keuhkokuume (19) ovat vähentyneet aikuisillakin, mutta korvautuminen on ollut merkittävää etenkin ikääntyneillä. Siten tautitaakka kokonaisuudessaan on vähentynyt vain niukasti.

Arviointia vaikeuttaa myös tautitaakan jatkuva kasvu vuodesta 1995 lähtien (20). Tämä on otettava huomioon, jottei vertailuun aiheutuisi harhaa. Kun tautitaakan oletetaan kasvavan samalla tavalla kuin ennen rokotusohjelmaa, vakavan pneumokokkitaudin on arvioitu vähentyneen 65 vuotta täyttäneillä lähes 20 % ja keuhkokuumeen 7 % (19).

Vaikutukset muualla

Pneumokokkirokotteet (PCV13 ja PCV10) ovat käytössä lähes kaikissa Euroopan, Pohjois- ja Etelä-Amerikan maissa sekä useissa Afrikan ja Aasian maissa. Vaikuttavuustietoa on kertynyt runsaasti länsimaista. Varsinkin ensimmäisenä käyttöön otetun PCV7-rokotteen vaikutukset vakavaan pneumokokkitautiin on dokumentoitu hyvin (21,22): serotyyppi 19A oli erityisen merkittävä korvautumisen aiheuttaja ja yleistyi huomattavasti PCV7:n tultua laajaan käyttöön. Tämän kokemuksen pohjalta kehitettiin PCV13, jossa serotyyppi 19A on mukana.

19A:n aiheuttama tauti on alkanut vähentyä PCV13-rokotetta käyttävissä maissa, mutta korvautumista aiheuttavat lukuisat muut serotyypit. 19A ei ole mukana PCV10-rokotteessa, mutta sen aiheuttama tauti ei ole Suomessa lisääntynyt lapsilla siinä määrin kuin PCV7-rokotetta käyttäneet maat ovat raportoineet.

Suomessa 19A:n aiheuttama tauti on harvinainen pikkulapsilla. Rokotusohjelman alussa se väheni rokotetuilla (9), mutta ilmaantuvuus on palannut lähes ennalleen (1). Ikääntyneillä tauti on yleistynyt huomattavasti, kuten korvautumisen vuoksi oli odotettavissakin.

Eri maiden rokotusohjelmien tuloksia on vaikeaa verrata erilaisten lähtökohtien, menetelmien ja määritelmien vuoksi. Ruotsissa – toisin kuin muissa maissa – maakunnat valitsevat rokotusohjelmansa rokotteet itsenäisesti, myös PCV10- ja PCV13-rokotteet. Ruotsiin onkin syntynyt luonnollinen koeasetelma, jossa eri valmisteita voidaan vertailla samaan aikaan. Vakava pneumokokkitauti, keuhkokuume ja välikorvatulehdus ovat vähentyneet samansuuntaisesti PCV10- ja PCV13-maakunnissa (23,24,25).

Aikuisten rokotukset

Pneumokokkirokotusten vaikuttavuudesta aikuisilla ei ole Suomessa samantyyppistä näyttöä kuin pikkulasten rokotuksista. Polysakkaridirokotteella on tehty kaksi kontrolloitua tutkimusta (26,27), joissa pneumokokkietiologia pyrittiin osoittamaan serologisesti. Tällaisen osoituksen luotettavuus on kuitenkin kyseenalainen. Tutkimuksilla ei pystytty osoittamaan rokotteen vaikutusta pneumokokin aiheuttamaan keuhkokuumeeseen eikä radiologisesti varmistettuun keuhkokuumeeseen sen aiheuttajasta riippumatta. Laajojen meta-analyysien perusteella vallitseva käsitys on, että polysakkaridirokote suojaa vakavalta pneumokokkitaudilta lyhytaikaisesti mutta ei suojaa ikääntyneitä keuhkokuumeelta (28).

Minkä tahansa intervention vaikutuksesta saadaan paras näyttö satunnaistetusta ja sokkoutetusta kokeesta (29). Hollantilainen CAPITA-tutkimus on toistaiseksi ainoa tällainen tutkimus aikuisten konjugaattirokotuksista (30). Siinä selvitettiin PCV13-rokotteen tehoa rokoteserotyyppien aiheuttamaa keuhkokuumetta vastaan ikääntyneillä.

CAPITA osoitti yhden PCV13-annoksen suojaavan rokoteserotyyppien aiheuttamalta keuhkokuumeelta (rokoteteho 46 %, 95 %:n LV 22–63 %). Tällainen keuhkokuume on kuitenkin vain murto-osa keuhkokuumeen kokonaistautitaakasta: radiologisesti varmistettua avohoitopotilaiden keuhkokuumetta (aiheuttajasta riippumatta) rokote vähensi vain 5 %, eikä vähenemä ollut tilastollisesti merkitsevä. Rokote ei myöskään vähentänyt kokonaiskuolleisuutta, vaikka pneumokokin aiheuttama keuhkokuume on merkittävä kuolleisuuden aiheuttaja ikääntyneillä. Tutkimukseen osallistuneista 85 000 potilaasta kuoli neljänä seurantavuonna 3 005 potilasta vertailuryhmässä ja 3 006 potilasta PCV13-ryhmässä.

Koska PCV13-rokote vähentää vakavan pneumokokkitaudin lisäksi myös keuhkokuumetta, se voisi nykyisen tutkimusnäytön mukaan vähentää tautitapauksia ikääntyneillä tehokkaammin kuin PPV23. Useampia serotyyppejä kattava PPV23-rokote taas saattaisi vähentää vakavia pneumokokkitautitapauksia hieman enemmän, mutta hyödyn voi viedä suojan lyhyempi kesto. Ikääntyneillä esiintyy Suomessa vielä PCV13-serotyyppien aiheuttamaa tautia, sillä serotyypit 19A ja 3 ovat yleisiä PCV10-serotyyppien korvautumisen aiheuttajia (1).

Suomessa pikkulasten rokotusohjelma on epäsuorasti vähentänyt PCV13-serotyyppien aiheuttaman IPD:n ilmaantuvuutta vain vähän ja PPV23-serotyyppien aiheuttamaa ilmaantuvuutta tuskin lainkaan. 65–74-vuotiaita tulisi rokottaa PCV13-rokotteella arviolta 273, jotta vältettäisiin yksi vakava pneumokokkitauti tai sairaalassa hoidettu keuhkokuume viidessä vuodessa (31). Polysakkaridirokotteelle olisi vastaavasti rokotettava 589 henkilöä, jotta vältettäisiin yksi vakava pneumokokkitauti viidessä vuodessa.

Kumpikaan aikuisten rokote ei kuitenkaan vaikuta kustannusvaikuttavalta (32,33). Rokotusten kustannukset ylittävät säästöt hoitokustannuksissa, eivätkä lisäkustannukset ole kohtuulliset terveyshyötyihin nähden. Rokotteiden korkea hinta, ehkäistävien tautitapausten suhteellinen harvinaisuus sekä erityisesti näytön puute kuolleisuuden vähenemisestä vaikuttavat nostavan rokotuksilla savutetun yhden laatupainotetun lisäelinvuoden (QALY) hintalapun merkittävästi yleisesti hyväksyttyjen kriteerien yläpuolelle (31).

Lisäksi korvautuminen vähentää rokottamisesta saatavia hyötyjä. Maailmanlaajuinen näyttö PCV-rokotusohjelmista yli 10 viime vuoden aikana on osoittanut, että korvautuminen on erityisen yleistä pneumokokkitaudille altteimmilla, kuten taudin riskiryhmillä ja ikääntyneillä. Siksi Suomessa ei nyt harkita pneumokokkirokotteiden ottamista yleiseen rokotusohjelmaan aikuisille tai ikääntyneille. Muunkaan julkisen rahoituksen käyttö ei ole perusteltua ilman kustannusvaikuttavuusanalyysin myönteisiä tuloksia (34).

Lopuksi

Pikkulasten PCV-rokotusten vaikuttavuus on Suomessa dokumentoitu poikkeuksellisen perusteellisesti, mutta näyttö rokotusten vaikuttavuudesta aikuisilla puuttuu. Monimutkaisten mekanismien kautta pikkulasten rokotusohjelmat vaikuttavat merkittävästi jopa yli 90 pneumokokkiserotyypin ekologiaan. Jatkuva seuranta on siksi tarpeen tautitaakan, muiden taudinaiheuttajien aikaansaaman korvautumisen ja antimikrobiresistenssin arvioimiseksi. Uusia rokotteita on kehitteillä, ja mahdollisimman kustannusvaikuttavan ohjelman ylläpitäminen on kaikkien etu.