Pienentynyt ferritiinipitoisuus lapsella. Niukat rautavarastot ilman anemiaa

Raudanpuute on maailmanlaajuisesti merkittävä ongelma ja tärkein anemian syy erityisesti lapsilla ja fertiili-ikäisillä naisilla (1). Niin sanottu piilevä raudanpuute on viime aikoina aiheuttanut vilkasta keskustelua. Sen tunnusmerkiksi on esitetty pienentynyttä seerumin ferritiinipitoisuutta ilman raudanpuutteelle tyypillistä anemiaa tai punasolumuutoksia verenkuvassa (mikrosytoosi, hypokromia).

Tällaiseen rautavarastojen niukkuuteen on liitetty monia epäspesifisiä oireita, kuten väsymystä ja keskittymisvaikeuksia (2). Sen on esitetty myös altistavan aivojen kehityksen häiriölle (3). Julkisessa keskustelussa on haastettu vakiintuneet rautahoidon indikaatiot ja ferritiinipitoisuuden viitearvot. Raudanpuuteanemian haitallisuus on hyvin osoitettu ja diagnostiikka vakiintunutta, mutta jos lapsella ei ole anemiaa, rautavarastojen niukkuuden merkitystä terveydelle ja normaalille kehitykselle ei tiedetä.

Tämä lyhyt katsaus perustuu Suomen lastenhematologiyhdistyksen asettaman työryhmän työhön. Tarkoituksena on vetää yhteen tutkimustieto lasten rautavarastojen niukkuudesta ja tarjota tukea kliinisiin päätöksiin tapauksissa, joissa lapsella on todettu pieni ferritiinipitoisuus ilman raudanpuutteelle tyypillisiä verenkuvamuutoksia.

Lasten raudanpuuteanemiasta julkaistiin hiljattain suomenkielinen katsaus (4), ja aikuisten raudanpuutteesta ilman anemiaa on käytettävissä tuore suositus (5). Imeväisten rauta-aineenvaihdunta on mm. hepsidiinisäätelyn suhteen erilaista kuin vanhempien lasten (6), ja rautalisän tarpeen määrittelee lähinnä raskauden kesto ja obstetriset seikat (7). Siksi keskitymme imeväisiän ohittaneisiin lapsiin (> 9 kk) . Murrosiästä alkaen voidaan noudattaa aikuisten suositusta (5), varsinkin menstruoivilla tytöillä.

Raudanpuutteen diagnosoiminen

Elimistön rautavarastojen määrittäminen perifeerisestä verestä tehtävin mittauksin on suhteellisen vaikeaa, ja virhelähteitä on runsaasti (8). Seerumin ferritiinipitoisuuden mittausta käytetään laajasti elimistön rautavarastojen arviointiin (9). Pienen pitoisuuden ajatellaan osoittavan luotettavasti varastojen niukkuuden, koska useimmat mittaukseen liittyvät virhelähteet, tärkeimpänä infektiot ja tulehdustilat, aiheuttavat pitoisuuden lisääntymistä (9).

Raudanpuutteen kiistatta osoittavan ferritiinipitoisuuden raja-arvon määrittäminen on kuitenkin hankalaa. Yksi syy on mittausmenetelmän standardisoinnin vaikeus, mikä näkyy eri viitearvoina laboratorioissa. Lisäksi rautavarastojen normaalitilanne on lapsilla ja nuorilla erilainen kuin aikuisilla. Varastojen pienuus onkin todennäköisesti luonnollista kasvavalla lapsella, ja esimerkiksi murrosiän kasvupyrähdyksen aikana pienentyneet ferritiinipitoisuudet korjaantuvat usein muutamassa vuodessa ilman interventiotakin (10).

Luuytimen rautapitoisuuden määrittämistä on perinteisesti pidetty parhaana tapana osoittaa raudan puute tai ylimäärä. Luuydintutkimus on invasiivinen toimenpide. Siksi tutkimuksia, joissa lapsen luuytimen raudan määrää on verrattu perifeerisestä verestä mitattaviin suureisiin, on niukasti, eikä Suomeen verrattavista kehittyneistä maista ole lainkaan tutkimuksia.

Malawilaisilla lapsilla tehdyssä tutkimuksessa parhaiten luuytimen niukkaa rautapitoisuutta ennustivat pienentynyt seerumin ferritiinipitoisuus ja lisääntynyt seerumin transferriinireseptoripitoisuus (11). Tässä tutkimuksessa ROC-analyysin perusteella ferritiinin raja-arvo < 18 µg/l oli paras kompromissi sensitiivisyyden (73,7 %) ja spesifisyyden suhteen (77,1 %). Aikuisille suositeltu rautalääkityksen raja-arvo < 30 µg/l (5) oli tässä tutkimuksessa erittäin epäspesifinen (37,5 %) luuytimen pienentyneen rautavaraston osoittaja, vaikka afrikkalaisessa väestössä keskimääräisen ferritiinipitoisuuden voi olettaa olevan suurempi kuin länsimaissa, koska infektiosairastuvuus on runsaampaa.

Ferritiinimittauksen huono spesifisyys puoltaa varovaisuutta rautalääkityksen aloittamisessa yksin ferritiinipitoisuuden perusteella. WHO suosittaa käyttämään raudanpuutteen raja-arvona ferritiinipitoisuutta < 12 µg/l. Lapsilla tai nuorilla tehdyissä tutkimuksissa ja suosituksissa käytetyt raja-arvot vaihtelevat välillä 10 ja 16 µg/l (2,7,12).

Raudanpuutteen terveysvaikutukset

Raudan tärkein tehtävä elimistössä on sitoa happea hemoglobiinin hemiryhmässä ja kuljettaa happea verenkierrossa (13). Raudanpuuteanemia aiheuttaa useita haittoja luuytimen ulkopuolellakin. Näistä tärkeimmät kohdistuvat hermostoon ja lihaksiin (2). Rauta sitoo happea ja muita vapaita radikaaleja myös myoglobiinissa ja sytokromeissa sekä toimii kofaktorina useissa entsyymeissä. Näin se vaikuttaa mm. soluhengitykseen, lukuisiin metabolisiin reitteihin ja hermoston välittäjäaineiden vapautumiseen (13). Usean raudanpuuteanemiaan liittyvän oireen ja vaivan suhteen on kuitenkin epäselvää, missä määrin niitä voi aiheuttaa pelkästään niukka rautavarasto ilman muutoksia verenkuvassa. Ei myöskään tiedetä, parantuvatko ne tällöin rautalisällä.

Yleisin raudanpuutteeseen liitetty oire on väsymys. Biokemiallisten vaikutusten perusteella raudanpuutteen voisi olettaa ilman anemiaakin vaikuttavan esim. lihasten supistuvuuteen ja kykyyn sietää rasitusta. Rautalisä on vähentänyt koettua väsymystä menstruoivilla naisilla tehdyssä satunnaistetussa, sokkoutetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa (14). Kirjoittajien tiedossa ei ole lapsilla tai nuorilla tehtyjä vastaavia laadukkaita tutkimuksia.

Levottomien jalkojen oireyhtymä ja sen oireiden vakavuus voivat liittyä puutteellisiin rautavarastoihin (15). Kyseessä on perinnöllinen sairaus, jota sairastavat ovat ilmeisesti poikkeuksellisen herkkiä raudanpuutteelle. Raudanpuutteen keskushermostossa ajatellaan pahentavan oireilua vaikuttamalla dopamiinin määrään ja vapautumiseen. Lapsella, jolla on hoitoa vaativa, kriteerit täyttävä levottomien jalkojen oireyhtymä, voidaan harkita rautahoitoa oireiden vähentämiseksi (15,16).

Merkittävä raudanpuute saattaa aiheuttaa tai pahentaa kognitiivisia ongelmia ja käytöshäiriöitä lapsilla (17). Rautalääkitys näyttää laajan meta-analyysin perusteella parantavan kognitiivisia kykyjä ja älykkyysosamäärää lapsilla (18). On kuitenkin syytä korostaa, että analyysissa mukana olleista 32 tutkimuksesta lähes kaikissa oli mukana vain selvästi aneemisia lapsia kehitysmaista tai kehittyvistä maista.

Raudanpuute on liitetty myös autismiskirjon häiriöihin (19), aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriöön (ADHD) (20) sekä hermostoperäiseen pyörtymiseen (21). Syy-seuraussuhteet ovat kuitenkin epäselviä, ja esimerkiksi autismikirjon häiriöstä kärsivän valikoiva syömiskäyttäytyminen voi selittää havaitun yhteyden (17).

Rautavarastojen niukkuuden terveysvaikutusten ja rautalisän oireita lievittävän vaikutuksen arviointi on ongelmallista. Tämä johtuu erityisesti siitä, että laadukkaita satunnaistettuja, prospektiivisia tutkimuksia ei ole tehty lapsilla, joilla on pienentynyt seerumin ferritiinipitoisuus ilman verenkuvamuutoksia ja jotka asuvat Suomeen rinnastettavissa kehittyneissä maissa.

Rautalisän haittavaikutukset

Raudan liiallinen kertyminen elimistöön aiheuttaa hankalia haittoja useisiin elimiin kuten maksaan, sydämeen ja umpieritysjärjestelmään (22). Siksi raudan kertymiselle altistavat sairaudet, esimerkiksi perinnöllinen hemokromatoosi ja kroonista hemolyysiä aiheuttavat sairaudet, on suljettava pois ennen rautalääkityksen aloittamista. Maahanmuuton myötä Suomeen on tullut merkittävä joukko lapsia, jotka sairastavat hemoglobinopatioita (23). Erityisesti talassemian ja sen kantajuuden mahdollisuus on otettava huomioon rautalääkityksen aloittamista arvioitaessa.

Suun kautta annettavalla rautalääkityksellä on varsin vähäiset haittavaikutukset. Sekään ei kuitenkaan ole täysin ongelmaton hoito (24), ja vähäisempiäkin haittoja ja riskejä tulee punnita huolellisesti pohdittaessa rautalisän käyttöaiheiden laajentamista lapsilla. Lisäksi on syytä huomioida, että lapsen oireilu voi johtua muusta yleisestä syystä kuin niukoista rautavarastoista, kuten huonosta unihygieniasta, psyykkisistä ongelmista tai ylikuormituksesta. Näissä tapauksissa rautavarastojen tutkimiseen keskittyminen ja heikosti perusteltu rautalääkitys eivät ole lapsen etu, vaan viivästyttävät tarpeellisia toimenpiteitä ja altistavat tarpeettomille haittavaikutuksille.

Rautalääkitys aiheuttaa tunnetusti vatsavaivoja ja ripulia (25). Se muuttaa myös lasten suoliston mikrobiomia suosien ferrofiilisiä bakteereja, jotka ovat useammin patogeenisia ja aiheuttavat tulehdusta suolistossa (26). Lisäksi on huomioitava, että suun kautta annettava rautalääkitys aiheuttaa suolistohaittoja todennäköisemmin silloin, kun hoidetaan lievää raudanpuutetta, koska tällöin hepsidiinisäätely ei tue raudan imeytymistä suolistosta samalla tavoin kuin raudanpuuteanemiassa. Lisäksi rautalääkitys lisää lasten infektiosairastuvuutta ainakin maissa, joissa on suuri infektio- ja malariariski (27). Rautalääkityn veri on hyvä kasvuympäristö patogeenisille bakteereille (28).

Rautalisä vähentää muiden tarpeellisten metalli-ionien, kuten sinkin ja kuparin, imeytymistä suolistosta (24). Myös hapettavien radikaalien muodostumisen kautta aiheutuvat toksiset vaikutukset mm. hermostoon, kantasoluihin ja umpieritysjärjestelmään ovat herättäneet huolta erityisesti lasten ja raskaana olevien naisten rautalääkityksen yhteydessä (29).

Rautalääkityksen indikaatiot

Lasten seulonta niukkojen rautavarastojen varalta ei vaikuta perustellulta Suomessa. Oireetonta lasta ei tulisi altistaa turhalle verinäytteenotolle eikä tutkimusten aiheuttamalle stressille. Jos potilaalla on raudanpuutteeseen sopivia oireita, on syytä määrittää verenkuva ja ferritiinipitoisuus sekä harkinnan mukaan muita rautaparametreja (tärkeimpänä seerumin transferriinireseptorin pitoisuus).

Suun kautta annettavaa rautalääkitystä voi harkita oireiselle potilaalle, jolla ferritiinipitoisuus on < 15 µg/l. Oireettomalle lapselle, jolla on jostain syystä todettu pienentynyt ferritiinipitoisuus, suosittelemme rautalääkitystä vain, jos ferritiinipitoisuus on < 10 µg/l tai jos potilaalla on raudanpuutteeseen sopivia punasolumuutoksia.

Vaikka pienentyneellä ferritiinipitoisuudella onkin eräiden tutkimusten perusteella yhteys mm. väsymykseen, autismiin ja ADHD-oireisiin, rautalääkityksen vaikutusta oireisiin ei ole voitu toistaiseksi kiistatta osoittaa. On myös huomioitava, että kun hoidetaan suhteellisen lievää ja usein pääosin lapsen vanhemman havainnoimaa oireilua, vähäisemmätkin hoitoon liittyvät haitat ja riskit on arvioitava huolellisesti ennen hoidon aloitusta. Sen sijaan, kun lapsella on raudanpuuteanemia, rautalisän määräämistä ei tule epäröidä (4).

Hoidon toteutus

Suun kautta otettava lääkitys on helppo ja turvallinen tapa korjata raudanpuute, jos lapsella ei ole raudankertymiselle altistavaa sairautta. Tavallisin annos on 2–6 mg/kg/vrk (4). Rauta imeytyy parhaiten, kun se annetaan happaman ruuan tai juoman kanssa ja vältetään maitotuotteiden samanaikaista nauttimista. Perinteisesti vuorokausiannos on suositeltu jakamaan 1–3 osaan, mutta viime aikoina kertynyt tieto hepsidiinin vaikutuksesta raudan imeytymiseen ja aikuisilla tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että vähintään yhtä hyvään tulokseen päästään antamalla rautalisä aamuisin joka toinen päivä tai kolmen päivän välein (30,31).

Hepsidiinin erittyminen infektioiden aikana heikentää merkittävästi raudan imeytymistä. Tämä koskee myös tavanomaisia ylähengitystieinfektioita. Rautakuurin keskeyttäminen sairastamisen ajaksi voikin olla perusteltua (32).

Aina kun todetaan raudanpuute, on syytä pohtia, mistä se johtuu (esim. puutteellinen ruokavalio, imeytymishäiriöt, suolistovuodot, runsaat kuukautiset, kasvupyrähdys ja kilpaurheilu) ja pyrkiä vaikuttamaan syyhyn. Raudanpuuteanemian korjaamiseen suositellaan 2–3 kuukauden rautalääkitystä, jonka jälkeen hoitoa jatketaan pienemmällä annoksella (2–3 mg/kg/vrk) noin 3 kuukauden ajan rautavarastojen täyttämiseksi (4).

Kun hoidetaan pienentyneen ferritiinipitoisuuden osoittamaa raudanpuutetta ilman muutoksia verenkuvassa, lääkityksen sijaan voidaan kokeilla ruokavaliomuutoksia. Käytännössä tämä tarkoittaa rautaa sisältävien ruoka-aineiden lisäämistä ja raudan imeytymistä vähentävien ruoka-aineiden, kuten maidon, vähentämistä ruokavaliossa. Jos rautalääkitys katsotaan tarpeelliseksi, hoito voidaan aloittaa suoraan pienemmällä annoksella (2–3 mg/kg/vrk) ja jatkaa sitä 3–4 kuukautta. Hoidon loputtua sen vaste tulee varmistaa mittaamalla ferritiinipitoisuus ja tiedustelemalla, onko oireilu helpottanut.

Suoneen annettava rautalääkitys on tarpeen ainoastaan, kun potilaalla on kiistatta osoitettu raudanpuute ja sairaus, joka estää raudan imeytymistä suolistosta (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) tai kun tarvitaan välitöntä rautatasapainon korjausta. Se tulee aina toteuttaa erikoissairaanhoidossa.

Lopuksi

Elimistön rautavarastojen niukkuuden epäillään aiheuttavan monenlaisia oireita ja riskejä lapsille. Huoli on lähtökohtaisesti perusteltu, koska rauta on keskeisessä asemassa monissa kudoksissa ja metabolisissa reiteissä. Rautalääkityksellä on kuitenkin myös haittoja, ja siihen liittyy puutteellisesti tunnettuja riskejä. Lääkityksen hyötyä ei ole toistaiseksi osoitettu satunnaistetuilla ja prospektiivisilla tutkimuksilla lapsille, joilla ei ole muuta osoitusta raudanpuutteesta kuin pienentynyt seerumin ferritiinipitoisuus.

Näkemyksemme mukaan rautalisää kannattaa harkita vain, jos potilaalla on pienen ferritiinipitoisuuden ohella muita merkkejä raudanpuutteesta, kuten muutoksia verenkuvassa. Epämääräisen oireilun ja pienentyneen ferritiinipitoisuuden perusteella lääkityksen aloittamiseen tulee suhtautua lapsilla varovaisemmin kuin aikuisilla.