Pään ja kaulan syövät ovat maailman seitsemänneksi yleisin syöpäryhmä (1). Niiden joidenkin alaryhmien ilmaantuvuus on länsimaissa hieman pienentynyt tupakoinnin vähentymisen ansiosta (2). Suunielusyöpä on kuitenkin yleistynyt huomattavasti monessa maassa parin vuosikymmenen aikana (2,3,4,5,6).

Muutoksen taustalla on ihmisen papilloomaviruksen (HPV) aiheuttamien suunielusyöpätapausten merkittävä yleistyminen (3). Samalla suunielusyövästä on tullut erityisesti miesten tauti (7). Viime vuosina lähes 70 % nielusyövistä Suomessa on todettu miehillä (8).

HPV-osoituksen käytännön hankaluuksien vuoksi merkkiaineena käytetään syöpäkudoksen immunokemiallista p16-värjäystä, jonka ollessa positiivinen syöpä on hyvin todennäköisesti HPV-positiivinen (9). Virus on ajoittain todettavissa myös muissa pään ja kaulan syövissä, mutta sen merkitys ei ole yhtä selvä kuin suunielusyövässä (10). HPV-positiivisen taudin hoitotulokset ja ennuste ovat paremmat kuin HPV-negatiivisen (9).

Ihmisen papilloomavirus

HPV on vaipallinen, kapseliton kaksijuosteinen DNA-virus, josta tunnetaan nykyään pitkälti yli 200 alatyyppiä (11). Ne jaotellaan pienen ja suuren riskin alatyyppeihin karsinogeenisen potentiaalinsa perusteella (12).

Pienen riskin HPV-infektiot, kuten HPV 6 ja HPV 11, voivat aiheuttaa pään ja kaulan limakalvoille hyvänlaatuisia papilloomia, joiden malignisoituminen on äärimmäisen harvinaista (13). Tärkein alatyyppi suunielusyövässä on HPV 16: se on todettavissa lähes 90 %:ssa HPV-infektioon liittyvistä syöpätapauksista, kun taas HPV 18 ja muut alatyypit ovat näissä syövissä harvinaisia (14).

Yhdysvaltalaisen rekisteriselvityksen mukaan onkogeenisen HPV:n vallitsevuus suun limakalvoilla on miehillä 6,0 % ja naisilla 1,1 %. Onkogeenisen HPV-infektion riskiä lisäsivät suuseksipartnerien suuri määrä. Tupakoitsijalla, jolla on lukuisia suuseksipartnereita, todetaan suun limakalvojen suuren riskin HPV-infektio jopa 14,9 %:n todennäköisyydellä (15).

HPV-infektio ei kuitenkaan ole pelkästään seksivälitteinen tauti, sillä infektioita todetaan myös lapsilla. HPV voi tarttua jo sikiöaikana, ja tämä voi altistaa pitkäkestoiselle infektiolle (16,17). Valtaosa onkogeenisista HPV-infektioista paranee noin vuoden kuluessa tartunnasta aiheuttamatta pahanlaatuisia sairauksia (18).

Tyttöjen HPV-rokotus on ollut Suomen kansallisessa rokotusohjelmassa jo joitakin vuosia ja hiljattain ohjelmaan on sisällytetty myös poikien HPV-rokotus.

Syövän kehittymisen kannalta HPV:n tärkeimmät onkogeenit ovat E6 ja E7 (kuva 1). Suuren riskin HPV-infektiossa näiden onkogeenien koodaamat onkoproteiinit aiheuttavat syöpää sitoutumalla isäntäsolun tuumorisuppressoriproteiineihin. Onkoproteiini E6 sitoutuu tuumorisupressoriproteiiniin p53, jolloin sen normaalitoiminta estyy. Onkoproteiini E7 estää tuumorisuppressoriproteiini pRB:n toimintaa (12).

Suunielusyöpä

Suunielu on suuontelon taakse, nenänielun alapuolelle ja alanielun yläpuolelle rajautuva alue, johon kehittyvät syövät ovat lähes poikkeuksetta levyepiteelikarsinoomia (kuva 2). Tällä alueella sijaitsevat nielurisat ja kielen tyven kielirisa ovat immunologisesti aktiivista imukudosta.

HPV:n aiheuttamaa suunielusyöpää edeltää oireeton infektio risakudoksessa. Onkin loogista, että HPV-infektioon liittyvä suunielusyöpä kehittyy ensisijaisesti joko nielurisaan tai kielen tyveen, kun taas HPV-infektioon liittymätön suunielusyöpä voi kehittyä mihin tahansa suunielussa.

Toisin kuin esimerkiksi HPV:n aiheuttamassa kohdunkaulan syövässä, suunielusyövästä ei ole voitu osoittaa syövän esiasteita, joihin voitaisiin kohdentaa seulontatoimenpiteitä (19).

HPV-positiivinen suunielusyöpä eroaa monin tavoin HPV-negatiivisesta. HPV-positiiviset potilaat tyypillisesti tupakoivat vähemmän ja käyttävät vähemmän alkoholia (9,20). Lisäksi emokasvain on yleensä pienempi, mutta kaulalle on usein kehittynyt etäpesäkkeitä jo varhaisessa vaiheessa. Kasvain on usein histologisesti huonosti erilaistunut ja siinä on lukuisia molekyylibiologisia eroja HPV-negatiiviseen tautiin verrattuna, kuten immunohistokemiallisesti todettava proteiinin p16 vahva ilmentyminen (21). p16 katsotaan niin merkitykselliseksi tekijäksi taudin jaottelussa, että nykyinen kansainvälinen TNM-luokitus jakaa suunielusyövät kahteen toisistaan eroavaan ryhmään p16-statuksen perusteella (22).

Vuosittain Suomessa todetaan noin 250 suunielusyöpää (8), joista suurin osa on p16 (ja HPV) -positiivisia. Suurella osalla taudin ensimmäisenä merkkinä on kaulalla sijaitseva kyhmy. Vaikka nielurisan tai pehmeän suulaen alueella oleva kasvain on yleensä havaittavissa, yleislääkärin tulisi osata epäillä erityisesti kielen tyven kasvainta vain oireiden tai kaulakyhmyn perusteella ja ohjata potilas erikoislääkärin tutkittavaksi.

Suomalaisessa suunielusyöpäpotilaille tehdyssä kyselytutkimuksessa, jossa suurimmalla osalla oli p16-positiivinen tauti, kahdella kolmasosalla oireena oli kaulakyhmy, hieman alle puolella kipua ja kolmasosalla nielemisvaivoja (23). Toisessa kotimaisessa tutkimuksessa todettiin, että kipua esiintyi useammin HPV-infektioon liittymättömässä taudissa (24). Potilaat hakeutuivat hoitoon keskimäärin 30 päivässä oireiden alkamisesta (23). Syövän oireet tunnistettiin perusterveydenhuollossa hyvin ja potilaat ohjattiin erikoissairaanhoitoon varsin nopeasti, keskimäärin 15 päivässä, ja syöpää osattiin epäillä erityisen hyvin silloin, kun oireena oli kaulakyhmy.

Kun kaulakyhmy tai jokin muu tyypillinen syöpään liittyvä oire tai vastaanotolla havaittu kliininen löydös herättää epäilyn syövästä, potilas tulee ohjata viipymättä erikoissairaanhoitoon, jossa toteutetaan lisätutkimukset (kuva 3). Kaikkien pään ja kaulan syöpäpotilaiden hoitosuunnitelmat käsitellään yliopistosairaaloiden moniammatillisessa hoitokokouksessa.

Hoito

Kirurgialla on ollut suunielusyövän hoidossa aikaisemmin suurempi rooli, ja sillä on yhä sijansa tietyissä tapauksissa (21). Aiemmin kookkaan taudin hoito oli leikkaus ja sen jälkeinen (kemo)sädehoito. Nykyään tavanomaisin p16 (HPV) -positiivisen syövän hoitomuoto on kuratiivistavoitteinen sädehoito tai kemosädehoito, jolloin leikkaus tehdään vain, jos potilaalla on havaittavissa onkologisten hoitojen jälkeen jäännöskasvainta.

Sädehoidon yhteydessä annetaan usein lisäksi taudin laajuuden ja potilaan yleistilan mukaan solunsalpaajahoito, useimmiten sisplatiini. Taudin laajuuden lisäksi hoidon valintaan vaikuttaa erityisesti sen sijainti suunielussa, mutta myös p16-status huomioidaan (www.fshno.fi).

Esimerkiksi kielen tyven alueella (kemo)sädehoito on lähes poikkeuksetta ensisijainen hoito, sillä kielen tyven leikkauksesta aiheutuu merkittävää haittaa elämänlaadulle, ja samalla tulee hoitaa myös kaulan kummankin puolen imusolmukkeet. Myös muualla suunielussa sijaitsevat p16-positiiviset kasvaimet hoidetaan useimmiten (kemo)sädehoidolla, sillä jäännöskasvaimen riski on kohtalaisen pieni.

Pelkkä kirurgia on joskus vaihtoehto varhaisvaiheen taudeissa. p16 (HPV) -negatiivisten tautien hoidossa kirurgialla on merkittävämpi rooli.

Suunielusyövässä kaulalla esiintyy usein piileviä etäpesäkkeitä, vaikka niitä ei palpoiden tai kuvantaen todettaisikaan. Sen vuoksi kaulan imusolmukkeet hoidetaan lähes poikkeuksetta kuvantamislöydöksestä riippumatta. Ne hoidetaan samalla hoitomuodolla kuin emokasvain, joko sädehoidolla tai leikkauksella. Vain hyvin pienet paikalliset taudit voidaan hoitaa pelkällä kirurgialla ilman onkologisia liitännäishoitoja (25,26).

Hoidot ovat potilaille raskaita ja voivat heikentää elämänlaatua (27). Seurauksena on erityisesti nielemisvaikeutta ja -kipua, jotka yleensä helpottuvat merkittävästi hoitojen päätyttyä. Osalle potilaista asennetaan hoidon ajaksi gastrostoomaletku (PEG) turvaamaan riittävää ravinnonsaantia.

Hoitojen päätyttyä potilaita seurataan erikoissairaanhoidossa nykyisin pääsääntöisesti 3 vuoden ajan, sillä uusiutumat kehittyvät yleensä tuon ajan kuluessa. Suomalaisessa selvityksessä havaittiin, että kaikilla potilailla, joille kehittyi uusiutuma, oli myös siihen liittyviä oireita (28).

HPV-positiivista suunielusyöpää sairastavista potilaista kolmen vuoden kohdalla elossa on yli 80 %, HPV-negatiivista tautia sairastavista vain hieman yli puolet (9).

Muut pään ja kaulan alueen syövät

Syöpien kansainvälisessä TNM-luokituksessa p16 (ja HPV) huomioidaan myös silloin, kun potilaalla on lähtökohdaltaan tuntematon kasvain (unknown primary). Kyse on tuolloin kaulalla sijaisevasta levyepiteelikarsinooman etäpesäkkeestä, jonka emokasvain ei ole havaittavissa. Näissä tilanteissa p16-positiivisten etäpesäkkeiden emokasvain sijaitsee todennäköisimmin suunielun alueen risakudoksessa.

Muissa pään ja kaulan alueiden syövissä p16 (HPV) -määritystä ei käytetä kliinisessä työssä, koska niissä HPV:lla ei ole osoitettu olevan vastaavaa merkitystä (29,30). Silti HPV:ta todetaan osassa muitakin pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomia (29,30).

Eräiden tutkimusten mukaan suuontelon alueen levyepiteelisyövistä noin 4 %:ssa on osoitettavissa HPV tai p16 (29,30), mutta joissain pienissä aineistoissa luku on suurempikin (31). Varsin tuore laaja tutkimus osoitti, että alanielunsyövistä 21 % oli HPV-positiivisia, ja näillä potilailla ennuste oli parempi kuin muilla (32).

Kurkunpään syövissä HPV:n osuus on pieni, monikansallisessa tutkimuksessa 3,5 % (29). Eräässä toisessa tutkimuksessa osoitettiin, että kookasta kurkunpään tai alanielun syöpää sairastavilla potilailla oli parempi ennuste silloin, kun tauti oli HPV-positiivinen (33).

Länsimaissa hyvin harvinainen nenänielun syöpä liittyy useimmiten Epstein–Barrin virukseen (EBV). Suomalaisessa selvityksessä todettiin, että myös HPV on ajoittain todettavissa nenänielusyövässä ja että sekä HPV- että EBV-positiivisissa nenänielusyövissä potilaiden ennuste on parempi kuin virusnegatiivisissa syövissä (34).

Tuoreen tutkimuksen mukaan nenäkäytävän tai sivuontelon karsinoomaa sairastavien potilaiden ennuste oli parempi silloin, kun tauti oli HPV (tai p16) -positiivinen (35). Tämän alueen syövät ovat melko harvinaisia ja siten tutkimuksen otoskokokin jäi pieneksi.

Myös invertti papillooma on harvinainen, pääosin nenäontelon lateraaliseinämässä tai poskiontelossa esiintyvä hyvänlaatuinen kasvain. Sinonasaalisen invertin papillooman ja HPV-infektion yhteys on epäselvä. Karkeasti noin neljäsosassa sinonasaalisista papilloomista havaitaan HPV-infektio (36), mutta vain suuren riskin alatyyppien esiintymisen on havaittu olevan yhteydessä malignisoitumisriskiin (37).

Laaja, 41 950 pään ja kaulan alueen syöpää käsittävä retrospektiivinen kohorttitutkimus osoitti, että HPV saattaa myös vaikuttaa ennusteeseen suunielusyövän lisäksi eräissä muissa pään ja kaulan alueen syövissä (10).

Muuttuvat hoitokäytännöt

HPV-positiivista suunielusyöpää sairastavien potilaiden määrän kasvu on luonut tarpeen muuttaa hoitosuosituksia, koska näillä potilailla sekä vaste (kemo)sädehoitoon että ennuste on tyypillisesti parempia kuin virusnegatiivista tautia sairastavilla. HPV-positiivista tautia sairastavat potilaat ovat usein nuorempia ja he välttyvät taudin uusiutumalta todennäköisemmin, joten osa kokee pitkään hoitojen jälkeisiä haittavaikutuksia.

Hoitojen keventäminen voi olla hyödyllistä HPV-positiivista tautia sairastaville. Meneillään on useita prospektiivisia satunnaistettuja tutkimuksia, joissa pyritään selvittämään kevennettyjen hoitojen tehoa HPV:hen liittyvässä suunielusyövässä (38). Tutkimustulosten pohjalta myös Suomessa potilaiden seurantaa on jo harvennettu ja lyhennetty aiemmasta, koska rutiininomaisesta seurannasta on osoitettu olevan varsin vähän hyötyä.