Lääkkeiden aiheuttamat ihoreaktiot
• Lääkkeet voivat aiheuttaa välittömiä tai viiveellä tulevia yliherkkyysreaktioita.
• Akuutissa vaiheessa tulisi erityisesti kiinnittää huomiota vaikeiden iho-oireiden hälytysmerkkeihin, koska niihin liittyy huono ennuste.
• Allergologisissa selvittelyissä korostuu huolellinen anamneesi, jossa potilaskertomusmerkinnät ja valokuvat ihoreaktiosta ovat keskeisiä.
• Selvittelyt ovat tarpeen, mikäli reaktio on ollut vaikea, potilaalta on kielletty hänelle tärkeä lääke tai kiellossa on useampia lääkkeitä, mikä voi vaikeuttaa potilaan jatkohoitoa.
Yliherkkyysreaktiota on noin 20 % lääkkeiden haittavaikutuksista (taulukko 1). Niitä arvioidaan olevan noin 8 %:lla väestöstä (1).
Useimmat yliherkkyysreaktiot ovat melko lieviä, mutta vaikeiden, tehohoitoa vaativien ja mahdollisesti fataalien reaktioiden erottaminen on tärkeää. Haasteena on, että ihoreaktion aiheuttajaa ei voi päätellä sen ulkonäöstä – vaikkapa antibioottiallergian ja infektion aiheuttama urtikaria näyttää täysin samalta.
Turhat lääkeyliherkkyysepäilyt johtavat epäoptimaalisiin lääkehoitoihin ja voivat lisätä sairastavuutta ja jopa kuolleisuutta. Esimerkiksi antibioottiallergiaepäilyt lisäävät mikrobien antibioottiresistenssiä ja siten riskiä sairastua esimerkiksi sairaalabakteeri-infektioihin (2).
Lääkeallergiasta puhuttaessa on tärkeää erottaa yliherkkyysoireet haittavaikutuksista. Allergiseksi oireilu katsotaan silloin, kun yleensä vaaratonta ainetta vastaan kehittyy immunologinen muisti eli herkistyminen. Silloin uusinta-altistuksessa oireet ilmenevät primaariherkistymisen aiheuttamaa reaktiota nopeammin. Allergiatestien tarkoituksena on osoittaa herkistyminen provosoimatta kliinisesti merkittäviä oireita.
Immunologiseen herkistymiseen voivat viitata esimerkiksi erilaiset iho-oireet, angioedeema, hengenahdistus ja anafylaksia, kun taas lääkkeiden farmakologiset haittavaikutukset, kuten antibioottien aiheuttama Clostridioides difficile -infektio, eivät ole allergiaa eivätkä näin ollen allergologisin menetelmin selvitettävissä. Näennäisallergisiksi kutsutaan reaktioita, joiden oirekuva muistuttaa (välitöntä) allergiaa, mutta joihin ei liity herkistymistä.
Mikä tahansa lääke voi aiheuttaa yliherkkyysreaktion, mutta jotkin ovat selvästi yliedustettuja tietyissä reaktioissa: esimerkiksi beetalaktaamiantibiootit ovat tavallisia välittömien yliherkkyysreaktioiden aiheuttajia ja antiepileptit, antibiootit sekä allopurinoli ovat yleisiä viivästyneiden reaktioiden aiheuttajia (2). Mikäli potilaalla on välittömiä allergiaoireita usean eri ryhmän lääkkeille, voi kyseessä olla allergia lääkkeiden apuaineelle, kuten makrogolille tai povidonille (3).
Välittömät lääkeyliherkkyydet
IgE-välitteinen allergia
Urtikaria ja anafylaksia ovat tyypillisiä välittömän, IgE-välitteisen allergian oireita. Urtikaria on paras yksittäinen kliininen merkki siitä, että epäillyssä anafylaksiassa todella on kyse syöttösolujen degranulaation aiheuttamasta reaktiosta, sillä esimerkiksi hypotensiolle, oksentelulle ja hengenahdistukselle on runsaasti muista syistä johtuvia selityksiä.
Arvioitaessa lääkeaineallergian mahdollisuutta urtikarian, angioedeeman ja muiden välittömien allergisiksi sopivien oireiden taustalla tärkein kriteeri on altistumisen ja allergiaoireiden ajallinen yhteys. Jos urtikaria ei ole ilmaantunut 1–2 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta, on hyvin epätodennäköistä, että sen syynä on lääkeaineallergia. Pelkkä akuutti urtikaria ja angioedeema johtuvat useimmiten muusta syystä kuin allergiasta.
Kahdessa tutkimuksessa aikuisten akuutista urtikariasta yhteensä 52 %:ssa tapauksista syy jäi epäselväksi, 38 %:ssa syyksi epäiltiin infektiota, 8 %:ssa lääkkeitä (yleensä tulehduskipulääkkeitä). Ruoka-aineisiin liittyvää ja hyönteisten puremiin tai pistoihin liittyvää reaktiota epäiltiin kumpaakin 1 %:ssa tapauksista (4,5).
Näennäisallergiset reaktiot
IgE-välitteisen allergian kaltaisia oireita esiintyy ei-allergisella mekanismilla näennäisallergisissa reaktioissa, useimmiten noin tunnin kuluessa, joskus myöhemmin.
Tulehduskipulääkeyliherkkyydessä epäselektiivisesti syklo-oksigenaasin isoentsyymejä estävät tulehduskipulääkkeet estävät pääosin syklo-oksigenaasi 1:n katalysoiman syöttösolujen degranulaatiota ehkäisevän prostaglandiini E 2 :n muodostumisen (6). Syöttösolujen degranulaation esto heikkenee, ja jos samaan aikaan osuu muu laukaiseva tekijä (esim. dermografismi, fyysinen rasitus tms.), oireita tulee, muulloin ei.
Komplementin aktivaatioon liittyvä pseudoallergia (complement activation-related pseudoallergy, CARPA) liittyy yleensä nanopartikkeleina esiintyviin lääkkeisiin, esimerkiksi i.v.-rautavalmisteisiin ja joihinkin joditehosteaineisiin). Komplementin aktivoituminen nanopartikkelien pinnalla tuottaa anafylatoksiineja C3a ja C5a, jotka aktivoivat syöttösoluja degranuloitumaan C3a- ja C5a-reseptorien kautta (7).
Syöttösolujen MrgprX2-reseptorit (Mas-related G-protein receptor X2) tunnistavat melko laajan kirjon erilaisia fysiologisia ja farmakologisia ligandeja, joista keskeisimpiä ovat mm. (fluoro)kinolonit, opioidit ja perifeeriset lihasrelaksantit. MrgprX2-välitteisiin reaktioihin liittyy selvästi yksilöllistä alttiutta (8,9).
Viivästyneet lääkeyliherkkyydet
Viivästyneet yliherkkyysreaktiot ovat T-soluvälitteisiä eikä niihin liity anafylaksiariskiä. Primaariherkistymisen yhteydessä oireilu alkaa yleensä 1–3 viikon kuluessa, mutta DRESS-ihoreaktio ja epidermaalinen nekrolyysi joskus jopa vasta kuukausien kuluttua. Uusinta-altistuksissa oireet tulevat useimmiten 1–3 päivän kuluessa, mutta jopa tunneissa (10).
Makulopapulaarinen eksanteema
Makulopapulaarinen eksanteema (MPE) on yleisin lääkeainereaktio (kuva 1). Punoittavia läiskiä ja papuloita ilmenee symmetrisesti ensisijaisesti vartalolla ja raajojen proksimaaliosissa, mutta se voi kehittyä laaja-alaiseksi erytrodermiaksi. Yksittäisiä pieniä rakkuloita tai pusteleita voi esiintyä, mutta ei laajempaa epidermiksen irtoamista. Limakalvo-oireita ei ole. Paranemisvaiheessa iho voi kuoriutua.
Diagnoosiin päädytään, jos reaktion seurannassa ei ilmene ihon rakkulointia, eikä siihen liity vaikeampia systeemisiä oireita. Yleensä vaikean lääkereaktion oireet kehittyvät kahden vuorokauden kuluessa (11).
Symmetrinen taivealueiden lääke-eksanteema
Symmetristä taivealueiden lääke-eksanteemaa (SDRIFE) voidaan pitää makulopapulaarisen eksanteeman alamuotona. Taivealueilla, kuten kainaloissa, nivusissa sekä genitaali- ja anaalialueen ympärillä, ilmenee tarkkarajaista punoitusta ja mahdollisesti yksittäisiä pusteleita. Iho voi paranemisvaiheessa kuoriutua. Potilaat ovat yleensä hyvävointisia eikä systeemisiä oireita ole (11).
Toistopunoittuma
Toistopunoittuma (erythema fixum) (Liitekuva 1) on lähes aina lääkkeen aiheuttama. Tarkkarajaisen, punaisen tai violetin sävyisen pyöreän läiskän keskellä voi olla pieni rakkula tai joskus koko muutos voi olla rakkulainen (bulloottinen muoto). Muutoksia on yleensä yksi tai muutamia, mutta joskus harvoin punoittuma voi esiintyä myös yleistyneenä. Tavallisia esiintymisalueita ovat esimerkiksi genitaalialue ja raajat (12).
Läiskät tulevat uusinta-altistumisissa aina samalle ihoalueelle alle kahdessa vuorokaudessa (jopa 30 minuutissa) aiheuttajalääkkeen ottamisesta. Parantuessaan muutos jättää usein pitkäksi aikaa rusehtavan hyperpigmentoituneen jäljen.
Lääkkeiden aiheuttamat vaikeat ihoreaktiot
Lääkkeiden aiheuttamat vaikeat ihoreaktiot ovat harvinaisia, mutta ne on tärkeää tunnistaa mahdollisimman varhain, koska niihin liittyy merkittävää kuolleisuutta. Tärkeä ennustetta parantava tekijä on aiheuttajalääkkeen käytön mahdollisimman nopea lopettaminen (11).
Akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi
Akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi (AGEP) ilmenee yleensä vartalolla ja taivekohdissa. Iholle nousee äkillisesti laaja-alaiselle eksanteemapohjalle runsaasti pieniä pusteleita, jotka eivät paikannu karvatuppien alueelle ja jotka voivat yhtyä laajemmiksi pustulaarisiksi leesioiksi. Potilailla on tyypillisesti kuumetta ja valkosolu- ja neutrofiilitasot koholla. Tärkeä erotusdiagnoosi on pustulaarinen psoriaasi.
Reaktion parantuessa iho kuoriutuu voimakkaasti (11,13).
DRESS
Yleisoireisessa lääkeainereaktiossa, DRESS-oireyhtymässä (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), iholla on laaja-alaista makulopapulaarista eksanteemaa, joka usein on väritykseltään tummanpunaista tai lilahtavaa. Lisäksi voi esiintyä kasvojen ja raajojen turvotusta. Reaktioon liittyy systeemisinä oireina muun muassa kuumetta, huonovointisuutta ja lymfadenopatiaa. Verenkuvassa nähdään leukosytoosia, eosinofiliaa ja usein atyyppisiä lymfosyytteja. Yleisin sisäelinoire on maksatulehdus, mutta myös munuais-, keuhko-, suolisto-, haima- tai niveltulehdukset ovat mahdollisia.
Tälle reaktiolle on tyypillistä pitkittynyt oireilu aiheuttajalääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Se liittyy herpesvirusten reaktivaatioon (11,13).
Epidermaalinen nekrolyysi
Stevens–Johnsonin oireyhtymää (SJS) ja toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN) pidetään nykyään saman tautiprosessin eli epidermaalisen nekrolyysin (EN) eri vaikeusasteina. Stevens–Johnson-potilaiden ihosta alle 10 %, TEN-potilaiden ihosta yli 30 % ja näiden sekamuodossa 10–30 % ihosta on affisioitunut.
Muutokset ovat konfluoituvia läiskiä tai atyyppisiä maalitaulumuutoksia, joihin nousee nopeasti, yleensä 12 tunnin kuluessa, rakkuloita epidermiksen nekroosiin liittyvän irtoamisen seurauksena (Liitekuva 2). Iho voi jo ennen ihottuman alkamista olla kivulias. Muutoksia esiintyy laaja-alaisesti, ensisijaisesti vartalolla. Lisäksi rakkulointia voi esiintyä kaikilla limakalvoalueilla, kuten suussa, genitaalialueella ja sidekalvoilla. Potilaat ovat erittäin kipeitä ja usein kuumeisia.
Epidermaalinen nekrolyysi on pyrittävä erottamaan monimuotoisen punavihoittuman vaikeasta muodosta, erythema multiforme majorista (EMM), joka on yleensä infektion (usein herpeksen) aiheuttama ihoreaktio. Erona on, että jälkimmäisessä nähdään tyypillisiä maalitaululeesioita, pääosin raajoissa. Epidermiksen irtoamista voi esiintyä pienillä alueilla leesioiden keskiosissa, muttei laajemmin (11,13).
Diagnostiikka
Diagnostiikan lähtökohta on iho-oireen tunnistaminen. Yleinen ongelma on kahden tavallisen iho-oireen eli urtikarian ja eksanteeman erottaminen toisistaan. Ympäröivästä ihosta koholla olevat leesiot, jotka pysyvät samoissa kohdissa enintään 24 tuntia, ovat erittäin todennäköisesti urtikariaa. Jos asiasta on epäselvyyttä, voi muutaman ihottumamuutoksen rajat piirtää tussilla ja tarkistaa seuraavana päivänä, ovatko ne paikoillaan.
Ajallinen yhteys lääkkeen käytön aloittamisesta ja edellisen lääkeannoksen ottamisesta oireiden alkamiseen tulee selvittää ja kirjata potilaskertomukseen ensimmäisessä hoitopaikassa, sillä silloin anamneesi yleensä on kaikkein luotettavin. Lisäksi tulee kirjata vaste lääkkeen käytön lopettamiseen, muut käytössä olevat lääkkeet sekä potilaan muut sairaudet.
Kun lääkereaktiota epäillään, ihottuma ja muut oireet dokumentoidaan tarkoin jatkoselvittelyjen varalta. Laajuus (yleistynyt, laaja-alainen tai paikallinen) ja morfologia (esim. läiskä, paukama, rakkula) tulisi kuvata. Vaikeissa reaktioissa on kattavan kliinisen tutkimuksen lisäksi syytä ottaa laboratoriokokeita, kuten täydellinen verenkuva, maksa-, munuais- ja tulehdusarvot ja vaskuliittiepäilyissä myös virtsanäyte. Anafylaksiaepäilyssä tutkitaan seerumin tryptaasi mahdollisimman pian mutta viimeistään kolmen tunnin sisällä reaktion alkamisesta (14).
Myös koepalasta voi olla hyötyä. Hyvät valokuvat voivat myöhemmin olla arvokkaita, ja potilasta kannattaa myös pyytää itse ottamaan valokuvia reaktion etenemisestä.
Lääkkeen aiheuttamaa ihoreaktiota epäiltäessä epäilty lääkitys tauotetaan. Lisäksi tulee seurata vaikean reaktion hälytysmerkkejä (taulukko 2) erityisesti ensimmäisinä päivinä. Mikäli niitä ilmenee, konsultoidaan erikoissairaanhoitoa, kuten ihotautien ja allergologian yksikköä. Jos potilaalla on laajaa epidermiksen irtoamista, hänet hoidetaan yleensä palovammayksikössä. Lievissä reaktioissa hoidoksi riittää yleensä lääkkeen käytön lopettaminen.
Lopuksi
Lääkkeiden aiheuttamien ihoreaktioiden selvittelyt ovat tarpeen, mikäli reaktio on ollut vaikea, lääke on potilaalle hoidon kannalta tärkeä tai hoito on vaikeutunut useiden allergiaepäilyjen vuoksi. Koska epäily yksittäisen antibiootin, kuten penisilliinin, aiheuttamasta allergiasta on hyvin yleistä, viime vuosina on kehitetty avovastaanotolla toteutettava altistusprotokolla lievempiä allergiaepäilyjä varten (15). Vaikeita välittömiä ja viivästyneitä ihon yliherkkyysreaktioita saaneiden tulee välttää myös mahdollisesti ristireagoivia lääkkeitä.
Johanna Mandelin, Juha-Matti Alakoskela: Ei sidonnaisuuksia.
- 1
- Blumenthal KG, Peter JG, Trubiano JA, Phillips EJ. Antibiotic allergy. Lancet 2019;393:183–98.
- 2
- Doña I, Caubet JC, Brockow K ym. An EAACI task force report: recognising the potential of the primary care physician in the diagnosis and management of drug hypersensitivity. Clin Transl Allergy 2018;8:16.
- 3
- Caballero ML, Quirce S. Immediate hypersensitivity reactions caused by drug excipients: a literature review. J Investig Allergol Clin Immunol 2020;30:86–100.
- 4
- Zuberbier T, Iffländer J, Semmler C, Henz BM. Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta Derm Venereol 1996;76:296–97.
- 5
- Kulthanan K, Chiawsirikajorn Y, Jiamton S. Acute urticaria: etiologies, clinical course and quality of life. Asian Pac J Allergy Immunol 2008;26:1–9.
- 6
- Inomata N. Recent advances in drug-induced angioedema. Allergol Int 2012;61:545–57.
- 7
- Szebeni J. Complement activation-related pseudoallergy: a stress reaction in blood triggered by nanomedicines and biologicals. Mol Immunol 2014;61:163–73.
- 8
- Quan PL, Sabaté-Brescó M, Guo Y, Martín M, Gastaminza G. The multifaceted Mas-related G protein-coupled receptor member X2 in allergic diseases and beyond. Int J Mol Sci 2021;22:4421.
- 9
- Babina M, Guhl S, Artuc M, Zuberbier T. Allergic FceRI- and pseudo-allergic MRGPRX2-triggered mast cell activation routes are independent and inversely regulated by SCF. Allergy 2018;73:256–60.
- 10
- Baldo BA, Pham NH. Kirjassa: Baldo BA, Pham NH, toim. Drug Allergy: Clinical Aspects, Diagnosis, Mechanisms, Structure-Activity Relationships, 1. Painos. New York: Springer-Verlag 2013.
- 11
- Brockow K, Ardern-Jones MR, Mockenhaupt M ym. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity. Allergy 2019;74:14–27.
- 12
- Crisafulli G, Franceschini F, Caimmi S ym. Mild cutaneous reactions to drugs. Acta Biomed 2019;90 suppl 3:36–43.
- 13
- Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet 2017;390:1996–2011.
- 14
- Schwarz LB, Yunginger JW, Miller J, Bokhari R, Dull D. The time course of appearance and disappearance of human mast cell tryptase in the circulation after anaphylaxis. J Clin Invest 1989;83:1551–5.
- 15
- Sirkeoja S, Huttunen R, Korhonen L, Syrjänen J. Onko potilaallasi penisilliiniallergia? Suom Lääkäril 2020;75:539–45.
Drug-induced skin reactions
Drug-induced skin reactions are common, estimated to affect up to 8% of the population. It is important to separate drug hypersensitivity from adverse events, such as gastrointestinal symptoms caused by antibiotics. Any drug can cause a hypersensitivity reaction, but some are more prone to cause certain types of reactions. Beta-lactam antibiotics typically cause immediate reactions, and antiepileptics, antibiotics and allopurinol are commonly involved in delayed-type reactions.
Immediate reactions, such as urticaria, angioedema and anaphylaxis, usually start within 1–2 hours from intake of the drug. Delayed-type reactions start within several hours to weeks depending on the type of reaction and whether it is the first or a repeat reaction. Delayed-type reactions include maculopapular exanthem (MPE), erythema fixum and severe cutaneous adverse reactions (SCARS). SCARS can be life-threatening and comprise acute generalized exanthematous pustolosis (AGEP), DRESS (drug reaction with erythema and systemic symptoms) syndrome and epidermal necrolysis.
The diagnostic process starts with recognizing the skin symptom. The two most common skin reactions urticaria and MPE can resemble each other, but urticarial lesions typically move around or disappear within 24 hours. The first treating physician should thoroughly document the skin reaction (morphology and extent), time from the intake of the drug to the start of the reaction, the response to stopping the suspected drug, and other medical circumstances, such as medications and diseases that could have caused the reaction. In more severe reactions laboratory testing and/or a skin biopsy might be needed. Photographs are recommended.
In a drug-induced skin reaction the suspected drug should be stopped. Allergological investigations are recommended if the drug is important for the patient or several drugs, such as antibiotics, have caused reactions and are proscribed, which can complicate future treatment.
Johanna Mandelin, Juha-Matti Alakoskela
Johanna Mandelin
M.D., Ph.D., Specialist in Dermatology and Allergology
Skin and Allergy Hospital, Helsinki and Uusimaa Hospital District
