Keuhkojen diffuusiokapasiteetin mittauksen tulkinta voi tuottaa haasteita
• Keuhkokudoksen kaasujenvaihduntakykyä kuvaa parhaiten kokonaisdiffuusiokapasiteetti (DLCO).
• Alveolaariseen tilavuuteen (VA) suhteutetusta kokonaisdiffuusiokapasiteetista käytetään nimitystä spesifinen diffuusiokapasiteetti (DLCO/VA). Se on käänteisesti ja epälineaarisesti riippuvainen tilavuudesta.
• Kun DLCO on pienentynyt, kyseessä on aina diffuusiohäiriö, jonka mekanismin arvioimisessa auttavat DLCO/VA ja keuhkotilavuuksien mittaaminen.
• Jos DLCO/VA on pienentynyt, keuhkokudoksen diffuusiohäiriö on todennäköinen, mutta normaali taso ei sulje diffuusiohäiriötä pois.
Keuhkokudoksessa tapahtuvassa hapenotossa ja hiilidioksidin poistamisessa on kaksi keskeistä vaihetta; keuhkorakkuloiden tuuletus ja hengityskaasujen diffuusio keuhkorakkuloiden ja keuhkokapillaarien veren välillä. Keuhkojen kykyä siirtää happea verenkiertoon eli diffuusiokapasiteettia tutkitaan käyttämällä testikaasuna hiilimonoksidia, joka sitoutuu hemoglobiiniin samalla tavoin kuin happikin mutta tehokkaammin.
Diffuusiokapasiteettimittauksella on erittäin tärkeä merkitys keuhkojen kaasujenvaihduntahäiriöitä tutkittaessa. Pienentynyt diffuusiokapasiteetti johtaa valtimoveren happipitoisuuden vähenemiseen varsinkin fyysisessä rasituksessa.
Diffuusiokapasiteetin tulosten tulkinta ei ole aivan yksinkertaista, ja virhetulkintoja on esiintynyt ainakin jonkin verran. Tämän kirjoituksen tarkoitus on kuvata tulkintaperiaatteita kansainvälisen suosituksen mukaisesti. Mittauksien tulkintaan ja uusien viitearvojen käyttöön liittyviä ongelmia valaistaan esimerkkien avulla.
Tutkimuksen aiheet
Diffuusiokapasiteettimittauksella tutkitaan keuhkokudoksen kaasujenvaihduntaa ja samalla mitataan keuhkotilavuuksia. Mittaus ei kuulu perusterveydenhuollon tutkimusvalikoimaan, mutta sitä suurempi merkitys sillä on erikoissairaanhoidossa.
Keuhkosairauksien yksiköissä tutkimusta käytetään keuhkokudoksen sairauksien, kuten allergisen alveoliitin, interstitiaalisten keuhkosairauksien ja sarkoidoosin diagnostiikassa, seurannassa ja vaikeusasteen arvioinnissa. Tutkimusta käytetään myös emfyseeman ja keuhkoembolian aiheuttaman diffuusiokapasiteetin pienentymisen toteamisessa, toimenpidekelpoisuuden tai työkyvyn arvioinnissa keuhkosairauksissa sekä keuhkojen siirron arvioinnissa ja jälkiseurannassa (hyljinnän toteaminen). Koska myös eräät lääkeaineet, kuten amiodaroni, voivat aiheuttaa keuhkofibroosia, niitä käytettäessä diffuusiokapasiteetin seuranta on tärkeää.
Keuhkokudoksen ulkopuoliset keuhkotilavuutta pienentävät prosessit, kuten runsaat pleuraaliset kiinnikkeet, keuhkopussin nestekertymä tai ilmarinta, voivat pienentää diffuusiokapasiteettia diffuusiopinta-alan pienentyessä, vaikka keuhkokudos sinänsä olisi terve. Myös keuhkoresektion jälkeen diffuusiokapasiteetti usein pienenee, koska diffuusiopinta-ala vähenee.
Mittausmenetelmä
Diffuusiokapasiteettimittauksen periaatteet on määritelty jo 1900-luvun alussa, ja menetelmää on kehitetty 1950-luvulta lähtien nykyisen kaltaiseksi kertahengitysmenetelmäksi (1). Suomessa tulkinnassa käytettiin vuosia suomalaisilta työikäisiltä aikuisilta mitattuja Viljasen ym. (2) viitearvoja, mutta ne on nyt korvattu uudemmilla Kainun ym. (3) viitearvoilla, joiden aineisto sisältää myös vanhempia henkilöitä (19,0–82,8 v). Ne poikkeavat sekä mittausmenetelmältään että tulkintatavoiltaan jonkin verran aiemmista.
Hitaan vitaalikapasiteetin mittauksen jälkeen tutkittava hengittää keuhkot täyteen testikaasuseosta, jossa hapen ja typen lisäksi on pieni määrä hiilimonoksidia (CO, 0,2–0,25 %) ja metaania (CH4, noin 3 %). Sitten hän pidättää hengitystä noin 10 sekunnin ajan, jolloin hiilimonoksidia siirtyy keuhkorakkuloista vereen painegradientin suuntaan (liite 1). Samalla sisäänhengitetyn kaasun metaanipitoisuus laimenee suhteessa siihen keuhkotilavuuteen, johon merkkiainekaasu jakautuu. Metaania ei siirry diffuusion kautta verenkiertoon.
Hengityksen pidättämisen jälkeen tapahtuu hidas maksimaalinen uloshengitys. Uloshengitysilmasta mitataan testikaasujen uudet pitoisuudet. Sisään- ja uloshengitetyn ilman hiilimonoksidipitoisuuden perusteella lasketaan keuhkojen kokonaisdiffuusiokapasiteetti (DLCO) ja metaanin laimentuneen pitoisuuden avulla alveolaarinen tilavuus (VA) (kaavat liitteessä 2).
Diffuusion tehokkuus on riippuvainen kalvoista, joiden läpi kaasumolekyyli liikkuu. Molekyylejä siirtyy passiivisesti suuremmasta pitoisuudesta pienempään, sitä paremmin, mitä suurempia ovat diffuusiopinta-ala, osapaine-ero ja liukoisuus kudosnesteeseen. Sen sijaan diffuusio heikkenee, jos läpäistävät kalvot paksuntuvat, niiden pinta-ala pienenee tai keuhkokapillaariston veritilavuus pienenee.
Veren hemoglobiinipitoisuus (Hb) vaikuttaa merkittävästi tulokseen. Matala hemoglobiinitaso pienentää ja korkea suurentaa diffuusiokapasiteettia. Mekanismin taustalla on hiilimonoksidin affiniteetti punasoluun.
Mitattavat suureet
Tutkimuksen tärkein mitattava suure on DLCO. Lisäksi tulostetaan hidas vitaalikapasiteetti (VC) sekä alveolaarinen tilavuus VA. Diffuusiokapasiteettituloksen tulkinnassa suositellaan suomalaisille Kainun ym. (3,4) viitearvoja ja muille monikansallisia GLI2017-viitearvoja (5). Suomalaisesta viitearvoaineistosta ei valitettavasti ole saatavissa jäännöstilavuuden (RV), toiminnallisen jäännöskapasiteetin (FRC), kokonaiskapasiteetin (TLC) tai uloshengityksen varatilan (ERV) viitearvoja, joten samalla ei voi tehdä yhtä tarkkaa arviota keuhkotilavuuksista, kuten aikaisempia Viljasen ym. (2) viitearvoja käytettäessä.
Kokonaisdiffuusiokapasiteetin ja alveolaarisen tilavuuden suhdetta kutsutaan spesifiseksi diffuusiokapasiteetiksi (DLCO/VA). Keuhkokudoksen toimintaa tarkasteltaessa on suositeltavaa käyttää diffuusioarvojen hemoglobiinikorjattua muotoa DLCOc ja DLCOc/VA, jolloin hemoglobiinipitoisuuden merkitys arvioitaessa itse keuhkojen toimintaa voidaan sulkea pois (liite 2) (5,6,7). Hb-korjaamatonta DLCO-arvoa käytetään leikkauskelpoisuuden ja työkyvyn arvioinnissa, koska se kuvastaa parhaiten senhetkistä todellista keuhkojen kokonaisdiffuusiokykyä. Hb-korjattua väestötason viitearvoa ei ole käytettävissä, mutta tutkimuksen mukaan Hb-korjattu ja korjaamaton diffuusiokapasiteetin arvo eivät merkittävästi eronneet toisistaan (6). Hb-korjaus diffuusiokapasiteettiin tehdään yksilöllisen Hb-tason mukaan.
Kainun ym. (3) viitearvoissa mitatun arvon poikkeavuus samanikäisen ja -pituisen, samaa sukupuolta olevan terveen henkilöjoukon mittaustulosten keskiarvoista arvioidaan laskennallisesti z-arvon perusteella. Se ilmaisee poikkeaman viitearvon keskiarvosta viitepopulaation keskihajonnan kerrannaisina.
Normaalin alarajana pidetään z-arvoa –1,65, lievästi pienentynyt on –3 ≤ z-arvo < –1,65 ja selvästi pienentynyt z < –3 (4).
Kainun ym. (3) mukaan tulostetuissa diffuusiokapasiteettituloksissa ilmoitetaan tulokset yleensä myös prosentteina viitearvosta. Prosenttitulokset ovat käytössä esimerkiksi keuhkokapasiteetin, leikkauskelpoisuuden tai toiminnallisen haitta-asteen arvioinnissa.
Nykyinen diffuusiokapasiteetin reaaliaikaiseen kaasuanalyysiin perustuva mittaustekniikka on parantanut diffuusiokapasiteetin ja tilavuuksien mittaamista, koska uloshengityksen alun hukkatilavuuden päättyminen ja näytetilavuuden alkaminen voidaan mitata CH4-käyrän avulla (liite 1) (aikaisemmin hukkatilavuus oli vakio). Lisäksi uusi mittaustekniikka on vähentänyt mittausviivettä ja lisännyt tarkkuutta (8). Uudet suomalaiset viitearvot tuovat mukanaan parantunutta mittaustekniikkaa, koska testikaasua pyritään hengittämään täyden vitaalikapasiteetin (VC) suuruisesti sisään, mikä suurentaa alveolaarisen tilavuuden VA-arvoa verrattuna aikaisempaan menetelmään.
Sähköisessä liiteaineistossa kuvattuihin esimerkkeihin (liite 3) on liitetty myös tutkittavien spirometriatuloksia, joiden arvioinnissa käytetään suomalaisia Kainun ym. vuonna 2016 julkaistuja (9) viitearvoja suomalaisten suositusten mukaisesti (10). Potilasesimerkeissä tuloksia ja taustatietoja on hieman muokattu, jotta henkilöt eivät ole tunnistettavissa.
Tulkinta
Diffuusiokapasiteetti pienenee eri sairaustiloissa eri mekanismeilla (kuvio 1) (11). Keuhkojen sidekudossairauksissa diffuusiomatka keuhkorakkuloiden seinämien läpi keuhkokapillaareihin pitenee tai estyy ja keuhkotilavuus pienenee. Emfyseemassa alveoliseinien vaurioituessa myös keuhkorakkuloiden perfuusio heikkenee ja keuhkorakkulat suurenevat, jolloin kehittyy alueellisen keuhkotuuletuksen ja -verenkierron epäsuhtaa. Keuhkoemboliassa verisuonitukos heikentää tai estää verenkiertoa alueellisesti, ja siten heikentää kaasujenvaihduntaa, kun CO-molekyylien pääsy keuhkorakkuloista eteenpäin verenkiertoon heikkenee, mikä pienentää diffuusiokapasiteettia.
Tilavuusrestriktiossa, joka johtuu esimerkiksi keuhkopussin kiinnikkeistä tai tulehduksesta, rintakehän epämuodostumista, ilmarinnasta, keuhkoresektion jälkitilasta tai tilaa ottavasta prosessista keuhkoissa, diffuusiopinta-ala pienenee. Silloin myös diffuusiokapasiteetti heikkenee.
Oleellista diffuusiokapasiteettimittauksessa on myös kaasujenvaihduntaan osallistuvan alveolaarisen keuhkotilavuuden (VA) mittaaminen. Tilavuus saadaan laskettua metaanin, CH4, (aiemmin heliumin) laimenemisen perusteella. VA vastaa lähes keuhkojen TLC-arvoa, josta on vähennetty keuhkojen anatominen kuollut tila.
VA pienenee, jos alveolitilan laajeneminen on rajoittunutta keuhkojen ulkopuolisen syyn tai keuhkokudoksesta aiheutuvan tilavuuden pieneneminen vuoksi, tai jos sisäänhengitetty testikaasu ei pääse tasaisesti leviämään ja laimenemaan osaan alveoleista, kuten esimerkiksi obstruktiivisissa keuhkosairauksissa. Mitattu V A onkin tällöin usein todellista pienempi (taulukko 1), ja muulla menetelmällä, esimerkiksi kehopletysmografialla, keuhkotilavuus saataisiin mitatuksi tarkemmin (12).
Kliinisessä työssä diffuusiokapasiteetin tulkinta on usein ajautunut virheelliseen logiikkaan, jossa diffuusiokapasiteetti on tulkittu normaaliksi silloin, jos DLCO/VA on normaalialueella mutta DLCO on pienentynyt. DLCO on suoraan ja DLCO/VA käänteisesti ja epälineaarisesti tilavuudesta riippuvainen (13). Keuhkokudoksen sairauksien seurannassa restriktion pahentuessa DLCO/VA ”ylikorjautuu” usein viitearvoalueelle. Tällöin sen avulla on vaikeaa arvioida keuhkokudoksen tilaa (6) ja arvoa tulee arvioida kriittisesti (14,15,16,17,18,19). Puhtaassa tilavuusrestriktiossa DLCO/VA on yleensä viitearvoon nähden korkea. Kaasujenvaihdunnan ollessa epätasaista (esim. ahtauttavat keuhkosairaudet) DLCO/VA voi vaihdella ventilaatio-perfuusioepäsuhdan vaikeusasteen mukaan (19,20).
DLCO/VA:n on usein ajateltu olevan VA-muuttujan avulla korjattu DLCO-arvo, joka antaisi paremman kuvan keuhkojen kudostason diffuusiokyvystä kuin DLCO. Valtaosa tutkijoista on sitä mieltä, että ei voida puhua DLCO-arvon korjaamisesta VA:n avulla, koska suureiden suhde on epälineaarinen (6,8,13,14,15,16,17,18,19,21). DLCO/VA:n arvioimiseksi on myös esitetty laskennallisia korjaustapoja (8,13,18,20,22), mutta käytännössä ne eivät kuitenkaan ole poistaneet tulkintaongelmia.
Kuviossa 2 on esitetty tuoreen kansainvälisen ohjeen (6) mukainen vuokaavio diffuusiokapasiteettituloksen systemaattisesta tulkinnasta. Tulkinta lähtee liikkeelle arvioimalla DLCO:n arvoa, joka voi olla joko suurentunut (esim. vasen–oikea-oikovirtaus tai erytrosytoosi) tai madaltunut, jolloin madaltumisen mekanismia arvioidaan keuhkotilavuuksien ja DLCO/VA:n avulla. Merkitsevä muutos diffuusiokapasiteettituloksen seurannassa on GLI-viitearvojulkaisun mukaisesti 10 % (5), mikä vastaa aikaisempaa käytäntöä Suomessa (23). Mikäli tutkittavalla on hengitysteiden obstruktio, merkitsevän muutoksen raja on suurempi (15 %), koska toistetuissa mittauksissa vaihtelu on suurempaa (23).
Lopuksi
Uudet suomalaiset diffuusiokapasiteetin viitearvot on otettu kliiniseen käyttöön, ja niitä tulisi tulkita z-arvojen perusteella. Tulokset ilmoitetaan myös prosentteina viitearvosta.
Diffuusiokapasiteettimittauksen tulkinta ei ole suoraviivaista, koska tulokseen vaikuttavat monet tekijät. Varsinkin DLCO/VA:n tulkinnassa on noudatettava suurta kriittisyyttä. Tulkintaa vaikeuttaa erityisesti alveolaarisen tilavuuden suuruuden sekä diffuusiokyvyn ja keuhkotilavuuden keskinäinen epälineaarisuus. DLCO kertoo parhaiten keuhkojen diffuusiokyvyn, DLCO/VA ja keuhkotilavuudet auttavat diffuusiohäiriön mekanismin arvioimisessa.
Liite 1.Liite 2. Muuttujien kaavat
Liite 3. Kliiniset esimerkit
Päivi Piirilä, Anssi Sovijärvi: Ei sidonnaisuuksia.
Pekka Malmberg: Konsultointipalkkiot (Chiesi, Orion Pharma), luentopalkkiot (Koulab, Labquality, Novartis, Orion, Timik Medical), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Duodecim).
- 1
- Ogilvie CM, Forster RE, Blakemore WSR, Morton JW. A standardized breath-holdingtechnique for the clinical measurement of the diffusing capacity of the lung for CO. J Clin Invest 1957;36:1–17.
- 2
- Viljanen AA, Viljanen BC, Halttunen PK, Kreus K-E. Pulmonary diffusing capacity and volumes in healthy adults measured with the single breath technique. Scand J Clin Lab Invest 1982;42 suppl 159:21–34.
- 3
- Kainu A, Toikka J, Vanninen E, Timonen KL. Reference values for pulmonary diffusing capacity for adult native Finns. Scand J Clin Lab Invest 2017;77:135–42.
- 4
- Timonen KL, Malmberg LP, Kainu A, Piirilä P. Suositus keuhkojen diffuusiokapasiteetin viitearvojen tulkinnasta. Suom Lääkäril 2021;76:1566–8.
- 5
- Stanojevic S, Graham BL, Cooper BG ym, on behalf of the Global Lung Function Initiative TLCO working group. Official ERS technical standards: Global Lung Function Initiative reference values for the carbon monoxide transfer factor for Caucasians. Eur Respir J 2017;50:1700010. https://doi.org/10.1183/13993003.00010-2017
- 6
- Stanojevic S, Kaminsky DA, Miller MR ym. ERS/ATS technical standard on interpretive strategies for routine lung function tests. Eur Respir J 2022;60:2101499, 1–32. https://doi.org/10.1183/13993003.01499-2021
- 7
- Piirilä P, Salorinne Y, Malmberg P. Keuhkojen diffuusiokapasiteetti. Kirjassa: Sovijärvi A, Hartiala J, Knuuti J, Laitinen T, Malmberg P, toim. Kliinisen fysiologian ja isotooppilääketieteen perusteet, 1. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2018;53–9.
- 8
- Graham BL, Brusasco V, Burgos F ym. 2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung. Eur Respir J 2017;49:1600016. https://doi.org/10.1183/13993003.00016-2016
- 9
- Kainu A, Timonen KL, Toikka J ym. Reference values of spirometry for Finnish adults. Clin Physiol Funct Imaging 2016;36(5):346–58. doi: 10.1111/cpf.12237
- 10
- Sovijärvi A, Kainu A, Malmberg LP, Guldbrand A, Timonen K, Piirilä P. Spirometrian suorittaminen ja tulkinta – uudet suomalaiset ja monikansalliset viitearvot käyttöön – Suomen Kliinisen Fysiologian yhdistyksen ja Suomen Keuhkolääkäriyhdistyksen suositus 2015. Suom Lääkäril 2016;71:1673–81.
- 11
- Sovijärvi A. Keuhkojen diffuusiokapasiteetti. Kirjassa: Venho K ym, toim. Käytännön pulmonologiaa. Recallmed Oy 2006.
- 12
- Piirilä P, Sovijärvi ARA. Keuhkojen diffuusiokapasiteettimittaus keuhkokudoksen toiminnan arvioinnissa. Suom Lääkäril 2006;61:565–9.
- 13
- Frans A, Nemery B, Veriter C, Lacquet L, Francis C. Effect of alveolar volume on the interpretation of single-breath DLCO. Respir Med 1997;91:263–73.
- 14
- Kanengiser LC, Rapoport DM, Epstein H, Goldring RM. Volume adjustment of mechanics and diffusion in interstitial lung disease. Lack of clinical relevance. Chest 1989;96(5):1036–42. doi: 10.1378/chest.96.5.1036
- 15
- Chinet T, Jaubert F, Dusser D, Danel C, Chretien J, Huchon GJ. Effects of inflammation and fibrosis on pulmonary function in diffuse lung fibrosis. Thorax 1990;45:675–8.
- 16
- Stam H, Splinter TAW, Versprille A. Evaluation of diffusing capacity in patients with a restrictive lung disease. Chest 2000;117:752–7.
- 17
- Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V ym. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26:948–68.
- 18
- Chinn DJ, Cotes JE, Flowers R, Marks AM, Reed JW. Transfer factor (diffusing capacity) standardized for alveolar volume: validation, reference values and applications of a new linear model to replace KCO (TL/VA). Eur Respir J 1996;9:1269–77.
- 19
- Cotes JE. Carbon monoxide transfer coefficient KCO (TL/VA): a flawed index. Eur Respir J 2001;18:893–8.
- 20
- Hughes JMB, Pride NB. Examination of the carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) in relation to its KCO and VA components. Am J Respir Crit Care Med 2012;186(2):132–9. doi: 10.1164/rccm.201112-2160CI
- 21
- Cotton DJ, Graham BL. The usefulness of KCO is questionable. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(6):660. doi: 10.1164/ajrccm.187.6.660
- 22
- Johnson DC. Importance of adjusting carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) and carbon monoxide transfer coefficient (KCO) for alveolar volume. Respir Med 2000;94:28–37.
- 23
- Sovijärvi ARA. Day-to-day variation of single-breath diffusing capacity and lung volumes in patients with chronic obstructive lung disease, diffuse interstitial lung disease and in healthy subjects. Am Rev Respir Dis 1986;133(4)(part 2 of 2 parts):A385.
Challenges in the interpretation of pulmonary diffusing capacity
Pulmonary diffusing capacity (DLCO) is reduced in parenchymal lung diseases such as alveolitis and emphysema, as well as in conditions with reduced alveolar volume or in which there is an extrapulmonary cause of lung volume reduction. Reduction in alveolocapillary blood volume, e.g. in pulmonary embolism and anaemia, lowers diffusing capacity.
New Finnish reference values for pulmonary diffusing capacity were implemented in 2021, which also meant some changes in the interpretation of the results. Simultaneously, the international GLI diffusing capacity values were implemented for non-native Finnish people. Z-scores were introduced, although the percentage values of reference values are also maintained for special situations. In Finland, there have been controversies in the interpretation of specific diffusing capacity, i.e. DLCO related to alveolar volume (DLCO/VA), and several clinicians have given too much power to it in the assessment of patient results. The ERS/ATS publication for interpretative strategies gives a good schema for the interpretation of diffusing capacity results and helps clinicians in the assessment of their patients’ results in the clinical context. To illustrate the interpretation of diffusing capacity results, several examples of patients’ results in a clinical setting are also given in this review to elucidate the interpretation.
Päivi Piirilä, Leo Malmberg, Anssi Sovijärvi
Päivi Piirilä
Docent, Specialist in Clinical Physiology and Pulmonary Diseases
Professor, Head of Department
Hus Diagnostic Center
