Harvinaissairauksien kirjo on laaja ja monialainen
• Harvinaissairauksien ryhmä on laaja ja heterogeeninen, ja potilaat jakautuvat useille erikoisaloille.
• Diagnostiikka on vaikeaa ja viivästyy usein. Tärkeintä on, että epäily harvinaisesta taudista herää.
• Perusterveydenhuolto on avainasemassa potilaiden löytämisessä ja ohjaamisessa jatkotutkimuksiin.
• Harvinaisen sairauden mahdollisuus tulee muistaa myös erikoissairaanhoidossa, erityisesti kun potilaalla on epätyypillinen oire tai oirekirjo.
Harvinaissairaudet on käsitteenä varsin uusi lääketieteen alalla (1), ja niistä puhutaan toistaiseksi vähän lääketieteen opetuksessa tai alan koulutuksissa. Oppikirjoissakin ne jäävät usein yleisimpien sairauksien varjoon, sivulauseeseen tai taulukon alalaitaan.
EU-tason herääminen harvinaisten sairauksien haasteisiin tapahtui 2000-luvun alussa. Tämän seurauksena harvinaissairaudet saivat eurooppalaisen määritelmänsä ja kansallisia sekä eurooppalaisia verkostoja alettiin rakentaa (2,3). Myös eurooppalaista tietopohjaa ja Orphanet-tietokantaa alettiin määrätietoisesti kehittää (4).
Kun harvinaissairauksien määritelmä perustuu esiintyvyyteen, kliinikko ei välttämättä tiedä tarkalleen, mitkä oman alan taudeista ovat harvinaisia. Tämän katsauksen tavoitteena on kuvata harvinaissairauksien ryhmää, siihen kuuluvia yksittäisiä sairauksia sekä esimerkkejä harvinaissairauksien osaamiskeskuksissa hoidettavista taudeista.
Määritelmä ja tavallisimpia tautiryhmiä
Harvinaissairauden määritelmä perustuu arvioon sairauksien yleisyydestä eli esiintyvyydestä väestössä. Yksittäisiin sairauksiin liittyvät tiedot perustuvat puolestaan pieneen määrään tieteellisiä artikkeleita. Siten arviot yleisyydestä ja potilasmääristä ovat epävarmoja.
Eurooppalaisen määritelmän mukaan harvinaissairauden esiintyvyys on ≤ 5:10 000 (5), ja sen mukaisesti potilaita arvioidaan olevan Euroopassa noin 30 miljoonaa (6–8 % väestöstä). Yhdysvalloissa harvinaissairauksien määritelmä on sairauden esiintyminen alle 200 000 ihmisellä (6) ja harvinaispotilaita arvioidaan olevan yli 30 miljoonaa. Japanissa käytetään harvinaissairauden määritelmänä < 1:2 500 (7).
Pieni osa harvinaissairauksista (noin 150 sairautta) muodostanee merkittävimmän tautitaakan. Jopa 85 % harvinaispotilaista sairastaa jotain näistä taudeista. Suurin osa harvinaissairauksista on kuitenkin hyvin harvinaisia eli niitä esiintyy enintään 1 ihmisellä miljoonasta (8). Kaikkiaan harvinaissairauksia on yli 7 000.
Harvinaissairauksien ryhmään kuuluu tauteja ja potilasryhmiä, joita useimmat lääkärit kohtaavat uransa aikana (taulukko 1). Suomessa harvinaispotilaita on arviolta yli 300 000. Harvinaissairauksia edustavat myös suomalaisen tautiperinnön yli 40 sairautta, jotka ovat Suomessa yleisempiä kuin muualla maailmassa (9).
Laaja kirjo haastaa diagnostiikan
Noin 80 % harvinaissairauksista on geneettisiä ja lähes puolet todetaan lapsuusiässä (10,11). Ryhmän laaja tautikirjo on hyvin heterogeeninen ja potilaat jakautuvat eri erikoisalojen hoitoon (kuvio 1). Ainoa selvästi yhdistävänä tekijänä sairauksien välillä onkin esiintyvyys.
Usein epäily harvinaissairaudesta herää jo raskausaikana. Merkittäviä rakennepoikkeavuuksia ja yleisimpiä kromosomipoikkeavuuksia seulotaan raskauden aikana kaikututkimusten ja äidin verinäytteestä tehtävien tutkimusten sekä näiden yhdistelmien avulla (12).
On huomattava, että Downin oireyhtymä (trisomia 21) ei ole syntymähetken esiintyvyyden perusteella harvinaissairaus Euroopassa, sillä esiintyvyys on noin 10:10 000. Sen sijaan trisomia 13 (0,4:10 000) ja trisomia 18 (1:10 000) ovat harvinaisia (13).
Vastasyntyneen verinäytteestä tehtävällä tutkimuksella seulotaan tällä hetkellä synnynnäistä hypotyreoosia (esiintyvyys 1:2 000), vaikeaa kombinoitunutta immuunivajetta eli SCID-oireyhtymää (< 1:10 000) ja 21:tä vakavaa aineenvaihduntasairautta (14). Aineenvaihduntasairaudet ovat yhtä lukuun ottamatta ultraharvinaisia (< 1:1 000 000). Ainoastaan synnynnäinen lisämunuaishyperplasia, 21-hydroksylaasidefekti, on hieman yleisempi (1:10 000) (13).
Näiden sairauksien varhainen toteaminen mahdollistaa potilaiden selviytymisen, hoidon ja yleensä hyvän pitkäaikaisennusteen (15). Seulontoihin osallistuminen on vapaaehtoista. Monissa EU-maissa vastasyntyneiden seulontaohjelma on laajempi ja kattaa esimerkiksi joitain immuunipuutoksia, hemoglobinopatioita sekä tyypin 1 spinaalisen lihasatrofian (SMA).
Neuvolassa harvinaissairauden epäily herää herkästi, jos lapsella on vakavia oireita tai löydöksiä. Moniin harvinaissairauksiin liittyy kasvun poikkeavuuksia ja usein myös rakenteen poikkeavuuksia, erikoisia ulkonäköpiirteitä tai kehityksen viivästymää. Kun tällaisia tulee esiin, on tärkeä lähettää potilas viiveettä erikoissairaanhoidon arvioon.
Ongelmaksi muodostuvat usein potilaat, joiden oirekuva on lievähkö ja epämääräisempi. Kehityksen viiveet ja oppimisen ongelmat ovat usein seikkoja, joissa rajanveto normaaliin on hankalaa.
Yli puolet harvinaissairauksista todetaan vasta aikuisiässä. Aikuisilla diagnoosin viiveet ovat erittäin tavallisia ja oireiden alusta diagnoosiin kuluu keskimäärin 5 vuotta (16). Diagnoosiin pääsemistä vaikeuttavat heillä muut sairaudet, jotka voivat vaikuttaa tai sekoittua harvinaissairauden oireisiin tai löydöksiin.
Esimerkkejä eri erikoisaloilla
Kysyimme suomalaisista ERN-keskuksista (European Reference Networks for low prevalence and complex diseases) esimerkkejä yleisimmistä harvinaissairauksista ja sairausryhmistä, joita keskuksissa hoidetaan. Esimerkkisairaudet 11 ERN-verkostosta kuvaavat diagnoosien moninaisuutta (taulukko 2).
On huomattava, että vain pieni osa harvinaissairauksista kuuluu toistaiseksi ERN-verkostojen piiriin ja toisaalta osa sairauksista voi kuulua useampaankin verkostoon. ERN-verkostoihin kuuluvat myös perinnölliset syöpäalttiudet (BRCA1 ja BRCA2, Lynchin oireyhtymä), vaikka ne eivät ole varsinaisia sairauksia eivätkä yleisyydeltään täytä harvinaissairauden esiintyvyyden määritelmää.
Listalta löytyy todennäköisesti yksittäisiä sairauksia, joihin jokainen lääkäri joutuu perehtymään jossain vaiheessa työuraansa. Toisaalta ERN-verkostoihin valitut sairaudet edustavat erityisosaamista vaativia sairauksia, joiden hoito ja seuranta useimmiten toteutuvat erikoissairaanhoidossa tai sen ohjaamana.
Mistä tiedän, että potilaan sairaus on harvinainen?
Kun potilaan diagnoosi on löytynyt, voi yksittäisen harvinaissairauden alatyyppeineen etsiä helposti taudin englanninkielisellä nimellä Orphanet-tietokannasta (www.orpha.net) (4). Tietokannasta löytyy myös jokaiselle harvinaissairaudelle oma Orpha-koodi. Suomessa harvinaissairauksien Orpha-koodien käyttöönotto on yksi tärkeimmistä kansallisen ohjelman tavoitteista (17). Toteutuessaan se mahdollistaa harvinaissairauksien esiintyvyyden ja hoitopolkujen kansallisen seurannan.
Kliinikon on usein vaikea tietää, onko jokin sairaus esiintyvyytensä perusteella harvinainen, ellei kyse ole ultraharvinaisesta sairaudesta. Harvinaissairaudet on koottu Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen verkkosivuille (www.thl.fi/harvinaiset) Orphanetista tautiryhmittäin (pääluokat, alaluokat, yksittäiset sairaudet, mahdolliset alatyypit). Sieltä voi katsoa aihe- tai erikoisalakohtaisen listan harvinaisista taudeista ja niiden täsmällisistä Orpha-koodeista.
Lopuksi
Yleislääkärin on tärkeintä osata epäillä harvinaista sairautta ja lähettää potilas jatkotutkimuksiin ja -hoitoon. Yksittäisen sairauden tunnistaminen ei kuulu perusterveydenhuollon vastuulle. Toisaalta potilaan muiden sairauksien hoito ja palvelujen toteutus jää usein oman sote-keskuksen vastuulle, jolloin harvinaissairauden pääpiirteiden tunteminen on tärkeää.
Myös erikoissairaanhoidossa tulee muistaa harvinaisen taudin mahdollisuus, erityisesti moniongelmaisilla potilailla, joiden oirekokonaisuuden hoito jakautuu eri erikoisaloille. Kansalliset verkostot, osaamiskeskukset ja lisääntyvät tiedot harvinaissairauksista helpottavat kliinikon työtä, kun tietopohjaa sairauksista rakennetaan Euroopan ja kansallisella tasolla.
Satu Wedenoja: Suomen edustaja ERN-verkostojen päättävässä elimesssä (ERN Board of Member States). Tekijänpalkkiot (Kustannus Oy Duodecim), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Takeda Oy)
Helena Kääriäinen: Konsultointipalkkio (Blueprint Genetics), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Duodecim), tehtäviä Harvinaiskeskus Noriossa, Suomen Orphanet-maakoordinaattori.
Mikko Seppänen: Apurahat (Lastentautien tutkimussäätiö, Jane ja Aatos Erkon säätiö, HUS VTR), palkkio laitokselle harvinaissairauksien tekoälydiagnostiikan kehittämisestä (Business Finland).
- 1
- Huyard C. How did uncommon disorders become ‘rare diseases’? History of a boundary object. Sociol Health Illn 2009;31(4):463–77.
- 2
- Hedley V, Bottarelli V, Weinman A, Taruscio D. Shaping national plans and strategies for rare diseases in Europe: past, present, and future. J Community Genet 2021;12(2):207–16.
- 3
- Tumiene B, Graessner H, Mathijssen IM ym. European Reference Networks: challenges and opportunities. J Community Genet 2021;12(2):217–29.
- 4
- Rath A, Olry A, Dhombres F, Brandt MM, Urbero B, Ayme S. Representation of rare diseases in health information systems: the Orphanet approach to serve a wide range of end users. Hum Mutat 2012;33(5):803–8.
- 5
- European Union. Regulation (EC) N°141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. 16.10.1999. http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2000:018:0001:0005:EN:PDF
- 6
- National Institute of Health. Public Law 97–414 97th Congress. 4.1.1983. https://history.nih.gov/research/downloads/PL97-414.pdf
- 7
- Shiragami, M, Kiyohito N. Development of orphan drugs in Japan: effects of a support system for development of orphan drugs in Japan. Drug information journal 2000;34(3):829–37.
- 8
- Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A ym. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet 2020;28(2):165–73.
- 9
- Uusimaa J, Kettunen J, Varilo T ym. The Finnish genetic heritage in 2022 - from diagnosis to translational research. Dis Model Mech 2022;15(10):dmm049490. doi: 10.1242/dmm.049490
- 10
- Field MJ, Boat TF, toim. Rare diseases and orphan products accelerating research and development. Washington DC: Natl Academies Press 2010.
- 11
- Wright CF, FitzPatrick DR, Firth HV. Paediatric genomics: diagnosing rare disease in children. Nat Rev Genet 2018;19(5):253–68.
- 12
- Kaijomaa M, Äyräs O. Sikiön kromosomi- ja rakennepoikkeavuuksien seulonta Suomessa. Duodecim 2018;134(4):375–82.
- 13
- Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. Orphanet Report Series, Rare Diseases collection, January 2022, Number 2: Diseases listed by decreasing prevalence, incidence or number of published cases. https://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_decreasing_prevalence_or_cases.pdf
- 14
- Lapatto R, Niinikoski H, Näntö-Salonen K, Mononen I. Vastasyntyneiden aineenvaihduntasairauksien seulonta. Duodecim 2018;134:263–9.
- 15
- Mütze U, Garbade SF, Gramer G ym. Long-term outcomes of individuals with metabolic diseases identified through newborn screening. Pediatrics 2020;146(5):e20200444.
- 16
- Engel P, Bagal S, Broback M, Boice N. Physician and patient perceptions regarding physician training in rare diseases: the need for stronger educational initiatives for physicians. J Rare Disord 2013;1(2):1–15.
- 17
- Harvinaisten sairauksien kansallinen ohjelma 2019–2023. Sosiaali- ja terveysministeriön raportteja ja muistioita 2019:49. https://julkaisut.valtioneuvosto.fi/bitstream/handle/10024/161718/STM_Rap_49_2019_harvinaiset%20sairaudet.pdf?sequence=4&isAllowed=y
Examples from the wide spectrum of rare diseases
There are more than 7,000 rare diseases (RD). Around 80 % of them have a genetic origin. The heterogeneous group of RD involves all diseases affect fewer than 1 in 2,000 individuals in the general population. Because only few people have a certain rare disorder, the diagnostics is difficult and treatment often delayed. Although many RD are identified in early childhood, more than half of them are diagnosed in adulthood. Primary health care plays a key role in finding patients with RD and directing them to further examinations to the university hospitals. Diagnostics and treatment of patients with RD are divided into several different medical specialties. This review describes the group of RD, some individual diseases that belong to it, and examples of RD treated in centers of expertise of the Finnish university hospitals.
Satu Wedenoja, Helena Kääriäinen, Mikko Seppänen
