Farmako­geneettiset laboratorio­tutkimukset psyyken­lääkkeiden käytön yhteydessä ­– miten hyödynnät?

Psyykenlääkkeiden käyttö on yleistynyt Suomessa 2000-luvulla. Esimerkiksi masennuslääkkeiden käyttö on lähes kaksikertaistunut (1). Arviolta noin 8 % suomalaisista käyttää masennuslääkkeitä ja 2 % psykoosilääkkeitä (2).

Psyykenlääkkeiden yksilöllistä vastetta on vaikea ennakoida, ja lääkkeitä voidaan joutua vaihtamaan jopa toistuvasti. Tämän seurauksena hoito pitkittyy, toipuminen viivästyy ja hoitokulut kasvavat. Yksilöiden välisiä eroja lääkevasteessa selittävät yleisesti potilaan ikä, sukupuoli, tupakointi ja muu päihteiden käyttö, sairaudet, lääkkeiden yhteisvaikutukset ja perinnölliset tekijät (3,4,5,6,7,8,9,10,11).

Perinnöllisiä tekijöitä voidaan selvittää farmakogeneettisillä laboratoriotutkimuksilla. Suomessa käytettyjen testien sisältö, hinta ja tulosten raportointi saattavat poiketa palveluntuottajasta riippuen, mutta psyykenlääkkeiden kannalta tärkeät CYP2D6- ja CYP2C19-geenit sisältyvät yleensä tutkimuksiin. Hus Diagnostiikkakeskus toi alkuvuodesta 2022 käyttöön farmakogeneettisen paneelin, joka sisältää yleisimmät kliinisesti merkittävät lääkehoitoihin vaikuttavat geenit.

Tämän artikkelin tavoitteena on auttaa hyödyntämään farmakogeneettisiä laboratoriotutkimuksia psyykenlääkkeiden käytön yhteydessä.

Farmakogenetiikka lääkärin työkaluna

Perinnölliset tekijät voivat vaikuttaa muun muassa psyykenlääkkeiden vaikutukseen reseptoritasolla, haittavaikutusten riskiin tai aineenvaihduntaan eli metaboliaan. Käytännön merkitystä on lähinnä psyykenlääkkeiden metaboliaan vaikuttavilla perinnöllisillä tekijöillä. 

Farmakogenetiikan käyttö kliinisessä työssä on ollut suhteellisen vähäistä laboratoriotutkimusten vaihtelevan sisällön ja saatavuuden, riittämättömän tutkimusnäytön ja tulosten tulkinnan vaikeuksien takia (12,13,14).

Viime vuosina farmakogeneettiset laboratoriotutkimukset ovat tulleet yhä laajemmin saataville. Tulosten hyödyntämisen helpottamiseksi kansainväliset työryhmät, kuten Kliinisen farmakogenetiikan implementaatiokonsortio (CPIC) (15) ja Alankomaiden farmakogenetiikkatyöryhmä (DPWG) (16), ovat julkaisseet näyttöön perustuvia, päivitettäviä farmakogeneettisiä annossuosituksia. Näitä ja muuta kuratoitua tietoa farmakogenetiikasta on koottu Pharmacogenomics Knowledgebase -tietokantaan (17). Ohjeita farmakogenetiikan huomioimisesta löytyy myös erityisesti uusimpien lääkkeiden valmisteyhteenvedoista. 

Psyykenlääkkeiden kannalta keskeisten CYP-entsyymien geneettinen vaihtelu 

CYP2D6 ja CYP2C19 ovat keskeisimmät psyykenlääkkeiden metaboliaan osallistuvat entsyymit (18). CYP2D6-entsyymin perinnöllinen aktiivisuus voidaan jakaa neljään luokkaan: erittäin nopea metabolia (ultrarapid metabolizer, UM), normaali metabolia (normal metabolizer, NM), normaalia hitaampi metabolia (intermediate metabolizer, IM) ja hidas metabolia (poor metabolizer, PM) (19,20). CYP2C19-entsyymillä on edellä mainittujen lisäksi normaalia nopeampien metaboloijien luokka (rapid metabolizers, RM).

Suomalaisilla CYP2D6- ja CYP2C19-geenien perinnölliset muunnokset ovat varsin yleisiä, mutta muunnosten yleisyydet vaihtelevat väestöittäin. Suomalaisista 3 % on CYP2D6-entsyymin suhteen perinnöllisesti hitaita metaboloijia, 29 % normaalia hitaampia metaboloijia ja 7 % erittäin nopeita metaboloijia (21). CYP2C19-entsyymin suhteen 3 % on hitaita metaboloijia, 29 % normaalia hitaampia metaboloijia, 24 % normaalia nopeampia metaboloijia ja 4 % erittäin nopeita metaboloijia. 

Farmakogeneettisten muunnosten vaikutus psykiatriseen lääkehoitoon

Psyykenlääkkeiden oikean annoksen löytäminen on tärkeää hyvän hoitotuloksen saavuttamiseksi. Liian pienellä annoksella vaikutus jää puutteelliseksi, kun taas suurella annoksella haittavaikutusten riski kasvaa (22). Psyykenlääkkeiden pitoisuudet elimistössä voivat vaihdella merkittävästi perinnöllisen metabolianopeuden mukaisesti. Esimerkiksi perinnöllisesti hitailla CYP2C19-metaboloijilla essitalopraamin altistus on keskimäärin kaksin–kolminkertainen verrattuna normaaleihin CYP2C19-metaboloijiin (23,24). Erittäin nopeilla CYP2C19-metaboloijilla altistus on puolestaan keskimäärin 36 % pienempi kuin normaaleilla CYP2C19-metaboloijilla. 

CYP2C19-genotyyppi vaikuttaa myös essitalopraamihoidon epäonnistumiseen ja lääkevaihdon todennäköisyyteen. Vaihto essitalopraamista toiseen masennuslääkkeeseen vuoden sisällä hoidon aloituksesta oli kolme kertaa tavallisempaa hitailla ja erittäin nopeilla CYP2C19-metaboloijilla kuin normaaleilla CYP2C19-metaboloijilla (liitekuvio 1) (25). Suomalaisessa tutkimuksessa todettiin, että sitalopraamia tai essitalopraamia käyttäneiden itsemurhan tehneiden joukossa oli merkittävästi enemmän perinnöllisesti hitaita ja erittäin nopeita CYP2C19-metaboloijia kuin terveiden verrokkien joukossa (26). 

Risperidonia ja aripipratsolia koskevassa rekisteritutkimuksessa todettiin, että niiden pitoisuudet ovat keskimäärin 1,5-kertaisia hitailla ja normaalia hitaammilla CYP2D6-metaboloijilla verrattuna normaaleihin CYP2D6-metaboloijiin (27). Erittäin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla puolestaan käytettiin keskimääräistä suurempia lääkeannoksia. Lisäksi risperidoni jouduttiin useammin vaihtamaan toiseen lääkkeeseen hoidon epäonnistumisen tai haittavaikutusten takia hitailla ja erittäin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla (liitekuvio 1). CYP-entsyymien perinnöllisellä vaihtelulla on merkitystä myös monen muun psyykenlääkkeen tehon ja haittavaikutusriskin kannalta (11,28).

Kliinisiä annossuosituksia

Kansainvälisten CPIC- ja DPWG-työryhmien laatimat farmakogeneettiset annossuositukset psyykenlääkkeille ovat pääosin yhteneväisiä, mutta niissä on myös pieniä eroavaisuuksia. Sovellettaessa annossuosituksia potilastyössä kannattaa käyttää kliinistä harkintaa (28).

Annossuositukset perustuvat genotyyppitiedon perusteella tehtyyn entsyymiaktiivisuuden ennakointiin (fenotyyppi). Kliinisessä työssä on tärkeää muistaa lisäksi, että monet lääkkeet estävät tai nopeuttavat CYP-entsyymien aktiivisuutta ja sen seurauksena fenotyyppi voi muuttua. Esimerkiksi vahvat CYP2D6-entsyymin estäjät (bupropioni, fluoksetiini ja paroksetiini) muuttavat perinnöllisesti erittäin nopeat, normaalit ja normaalia hitaammat CYP2D6-metaboloijat hitaiksi CYP2D6-metaboloijiksi lääkehoidon ajaksi.

Masennuslääkkeiden annossuosituksia

CPIC- ja DPWG-työryhmät ovat laatineet annossuosituksia CYP2C19-entsyymin kautta metaboloituville essitalopraamille, sitalopraamille ja sertraliinille ja CYP2D6-entsyymin kautta metaboloituville paroksetiinille ja nortriptyliinille (29). CYP2D6-entsyymi osallistuu myös venlafaksiinin ja vortioksetiinin metaboliaan; DPWG-työryhmä on laatinut suosituksen venlafaksiinille, ja vortioksetiinille genotyypin mukainen annossuositus löytyy FDA:n valmisteyhteenvedosta (taulukot 1 ja 2).

Suomessa markkinoilla olevien trisyklisten masennuslääkkeiden metaboliaan osallistuvat, nortriptyliiniä lukuun ottamatta, sekä CYP2D6- että CYP2C19-entsyymi, ja annossuositus perustuu molempien entsyymien perinnölliseen aktiivisuuteen (liitetaulukko 1) (30). Trisyklisiä masennuslääkeitä käytetään esimerkiksi neuropaattisen kivun hoidossa pienemmillä annoksilla kuin mielialahäiriöiden hoidossa, minkä vuoksi neuropaattisen kivun hoidossa ei yleensä ole tarvetta muuttaa suunniteltua annosta CYP2C19- ja CYP2D6-genotyyppien perusteella. Hitaita metaboloijia tulisi kuitenkin seurata mahdollisen lisääntyneen haittavaikutusriskin vuoksi ja erittäin nopeita metaboloijia mahdollisen tehon puutteen vuoksi.

Psykoosilääkkeiden annossuosituksia

CYP2D6-entsyymi on keskeinen monen psykoosilääkkeen metaboliassa. DPWG on antanut annossuosituksia psykoosilääkkeistä aripipratsolille, brekspipratsolille, haloperidolille, risperidonille ja tsuklopentiksolille (liitetaulukko 2).

CYP2D6 osallistuu myös yleisesti käytetyn perfenatsiinin metaboliaan, mutta sille ei ole laadittu farmakogeneettisiä annossuosituksia. Hitailla CYP2D6-metaboloijilla perfenatsiinin pitoisuus on moninkertainen normaaleihin CYP2D6-metaboloijiin verrattuna ja haittavaikutusten riski on lisääntynyt (31). Hitaat CYP2D6-metaboloijat saattavat tarvita huomattavasti pienempiä perfenatsiiniannoksia, ja potilaiden vointia ja mahdollisia haittavaikutuksia kannattaa seurata tarkasti hoidon aikana. 

Myös sertindoli metaboloituu CYP2D6-entsyymin välityksellä. Hitailla CYP2D6-metaboloijilla pitoisuus on 2–3-kertainen normaaleihin CYP2D6-metaboloijiin verrattuna. Sertindolipitoisuus ei kuitenkaan ennusta tehoa yksittäisen potilaan hoidossa; yksilölliseen annosteluun päästään parhaiten arvioimalla hoitovastetta ja lääkkeen siedettävyyttä (32).

Klotsapiini metaboloituu pääasiassa maksassa CYP1A2-entsyymin välityksellä. CYP1A2-entsyymissä on kuvattu perinnöllistä vaihtelua, mutta sillä ei ole todettu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta klotsapiinin farmakokinetiikkaan. Sen sijaan klotsapiinin pitoisuuteen voivat vaikuttaa monet muut tekijät, esimerkiksi lääkeyhteisvaikutukset, tupakointi ja kahvin juonti. Sopivan klotsapiiniannoksen löytämiseksi kannattaa hyödyntää pitoisuusmäärityksiä.

ADHD-lääkkeiden annossuosituksia

Aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriön (ADHD) hoitoon käytetyistä lääkkeistä vain atomoksetiinille on annettu perinnölliseen entsyymiaktiivisuuteen perustuvia annossuosituksia. Atomoksetiini metaboloituu pääasiassa CYP2D6-entsyymin välityksellä.

Erittäin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla atomoksetiinin plasmapitoisuus voi olla tavanomaista pienempi, mikä voi johtaa puutteelliseen tehoon. Erittäin nopeille CYP2D6-metaboloijille suositellaan aloittamaan atomoksetiini tavanomaisella annoksella 40 mg/vrk. Annoksen suurentamista voidaan harkita seitsemän päivän kuluttua Euroopan lääkeviraston (Ema) hyväksymän valmisteyhteenvedon mukaan (33) tai CPIC:n mukaan jo kolmen päivän kuluttua (34).

Hitailla CYP2D6-metaboloijilla atomoksetiinin plasmapitoisuus voi olla tavanomaista suurempi, mikä voi lisätä haittavaikutusriskiä. Hitaille CYP2D6-metaboloijille suositellaan harkitsemaan aloitusannoksen pienentämistä ja hitaampaa annoksen suurentamista ylläpitoannokseen (2 viikon välein).

Kenelle farmakogeneettinen testi kannattaa tehdä?

Noin 10 %:lla suomalaisista on sellainen CYP2D6-entsyymin perinnöllinen aktiivisuus (CYP2D6 UM, PM), joka suositusten mukaan toimittaessa edellyttäisi jonkin psykoosilääkkeen annoksen muutosta. Nykytiedon valossa ei voi suositella kaikkien potilaiden perinnöllisen CYP2D6-entsyymiaktiivisuuden tutkimista ennen psykoosilääkkeiden aloitusta, koska näyttöä testauksen kustannusvaikuttavuudesta ei ole riittävästi. Mikäli potilas saa lääkehoidosta herkästi haittavaikutuksia tai lääkehoidon teho jää puutteelliseksi, farmakogeneettisen tutkimuksen käyttöä kannattaa harkita (35,36).

Masennuslääkkeiden kohdalla keskeisiä ovat sekä CYP2C19- että CYP2D6-entsyymit. Noin 36 %:lla suomalaisista on sellainen CYP2C19-entsyymin perinnöllinen aktiivisuus (CYP2C19 UM, RM ja PM), jonka huomioimisesta olisi hyötyä masennuslääkityksen valinnassa. Farmakogeneettisen testauksen mukaanotto voi parantaa erityisesti masennuspotilaiden hoidon tuloksia nopeuttamalla sopivan lääkityksen ja annostuksen löytämistä (37,38,39,40,41,42). Tuoreen systemaattisen katsauksen mukaan farmakogeneettisen paneelitutkimuksen tekeminen liittyen masennuslääkityksen valintaan on kustannusvaikuttavaa tai jopa kustannuksia säästävää (43).

Farmakogeneettisissä laboratoriotutkimuksissa on yleensä mukana muidenkin lääkkeiden kannalta merkittäviä geenejä. Tämä voi parantaa tutkimuksen kustannusvaikuttavuutta, koska kertaalleen tehdyn tutkimuksen tulokset ovat käytettävissä myös jatkossa. Mikäli psyykenlääkitystä käyttävälle potilaalle tehdään farmakogeneettinen testi jostain muusta syystä ja todetaan normaalista poikkeava perinnöllinen CYP2C19- tai CYP2D6-entsyymiaktiivisuus, ei psyykenlääkitykseen yleensä tarvitse tehdä muutoksia, jos hoito on ollut tehokas ja hyvin siedetty. Hitailla metaboloijilla kannattaa kuitenkin harkita annoksen pienentämistä tarvittaessa annossuosituksen mukaiseksi tai seurata mahdollisia haittavaikutuksia ja tarvittaessa hyödyntää pitoisuusmäärityksiä.

Lääkkeen määrääjä voi tarvittaessa konsultoida kliinisen farmakologian yksikköjä farmakogeneettisen testin tulosten tulkinnasta. 

Liitekuvio 1. CYP2C19- ja CYP2D6-genotyyppien vaikutus essitalopraami-, risperidoni- ja aripipratsolihoitoon

Liitetaulukko 1. CPIC:n annossuositukset CYP2D6- ja CYP2C19-entsyymien välityksellä metaboloituville trisyklisille masennuslääkkeille (amitriptyliini, doksepiini, imipramiini, klomipramiini ja trimipramiini)

Liitetaulukko 2. DPWG:n annossuositukset psykoosilääkkeille