Apolipoproteiinit (apo) tekevät rasvaa sisältävien lipoproteiinien kuljetuksen mahdolliseksi verenkierrossa. Tällä hetkellä tunnetaan useita muotoja (apoA, apoB jne.) ja niille vielä alalajeja, joilla on erilaisia tehtäviä rasva-aineenvaihdunnassa. Vuonna 2023 tulee kuluneeksi 50 vuotta apolipoproteiini E:n (apoE) löytämisestä (1). Ihmisellä se tunnistettiin ensin osana VLDL-partikkelia ja nimettiin aluksi sen sisältämän arginiiniaminohapon takia “arginine-rich” apoproteiiniksi. ApoE-nimeä on käytetty vuodesta 1975 (2).

ApoE on 34 kDa:n suuruinen glykoproteiini, joka voi siirtyä verenkierrossa lipoproteiinista toiseen. Se on tärkeä etenkin jäännöslipoproteiinien ja kolesterolin metaboliassa ja merkittävin apolipoproteiini keskushermostossa. ApoE-peptidiketju koostuu 299 aminohaposta, jotka sijoittuvat kahteen osaan sisältäen reseptoriin ja lipideihin sitoutuvat alueet (kuva 1). Aminohappoerot asemissa 112 ja 158 määräävät apoE:n ilmiasun (3, ks. edempänä). 

ApoE:n tekevät tieteellisesti ja kliinisesti mielenkiintoiseksi sen geneettinen polymorfia, monipuoliset fysiologiset tehtävät soluissa ja solujen ulkopuolella sekä monet yhteydet keskeisiin sairauksiin, kuten valtimotauteihin, Alzheimerin tautiin ja tulehdus-immuunisairauksiin. ApoE:sta on äskettäin julkaistu perusteellisia katsauksia (4,5,6), jotka ovat tässä apoE-metabolian yleisviitteinä.

ApoE:n tehtävät

Verenkierrossa

Hiussuonten lipoproteiinilipaasi hajottaa ravinnon rasvoja suolesta kuljettavia kylomikroneita, ja maksa kerää tämän seurauksena syntyvät kylomikronijäännökset (7). Niihin tarttuu verenkierrossa tai maksasolujen pinnalla apoE:ta, jota tarvitaan jäännösten siirtoon maksasoluihin joko LDL-reseptorien tai solukalvon heparaanisulfaatin välityksellä. Aminohappoerot apoE:n rakenteessa vaikuttavat sen laskostumiseen ja sitä kautta sitoutumiseen reseptoriin. Tällä on merkitystä niin sanotun jäännöshyperlipidemian synnyssä ja kliinisessä merkityksessä (ks. edempänä).

Ulos maksasta apoE liikkuu pääosin VLDL-partikkeleissa ja kehon ääriosista maksaan HDL:n mukana, edesauttaen näin kolesterolin takaisinkuljetusta. ApoE kiinnittyy solukalvon LDL-reseptoreihin ja kolesteroli siirtyy solusta ATP:tä sitovan kasettikuljetin ABCA1:n avulla. Rasvametabolian lisäksi apoE osallistuu myös tulehduksen ja immuunivasteen säätelyyn (4,5,6).

Soluissa

Suurin osa verenkierron apoE:sta on peräisin maksasta, mutta 20–40 % muodostuu muissa kudoksissa: makrofageissa, rasvasoluissa, astrosyyteissä, mikrogliasoluissa, neuroneissa ja epiteelisoluissa, joissa apoE säätelee solutoimintoja auto- ja parakriinisin mekanismein (4,5,6). Tämä johtaa moniin fysiologisiin ja patologisiin vaikutuksiin. ApoE:n tärkeästä fysiologisesta merkityksestä kertoo se, että koe-eläimillä APOE-geenin poisto johtaa vaikeisiin häiriöihin muun muassa keuhkoissa ja maksassa.

ApoE ihmisellä

ApoE:tä esiintyy kaikilla selkärankaisilla. Ihmisessä sen vaikutuksia monimutkaistaa APOE-geenin polymorfia (3,6,7). Tätä ainutlaatuisuutta ei tavata edes Homo sapiensin lähimmillä edeltäjillä. Ihmisen APOE-geeni sijaitsee kromosomissa 19, ja haplotyypin mutaatiot eksonissa 4 ovat johtaneet kolmeen tavallisimpaan alleeliin: ε2, ε3 ja ε4 (3). Näiden yhdistelmät ε2/ε2, ε2/ε3 ja ε2/ε4 tuottavat ilmiasun apoE2, ε3/ε3 on apoE3 ja ε2/ε4, ε3/ε4 ja ε4/ε4 ovat apoE4. Yleisimmän alleelin ε3 peptidiketjussa asemassa 112 on kysteiini ja asemassa 158 arginiini, ε2:ssa kummassakin on kysteiini ja ε4:ssa arginiini. Nämä yksinkertaiset erot johtavat merkittäviin eroihin ilmiasujen toiminnassa. 

Tietoja nykyväestöjen apoE-ilmiasujen suhteista on useissa lähteissä (8,9,10). ApoE3 on tavallisin, 60–90 %, ja ApoE4:n esiintyvyys kasvaa Euroopassa pohjoiseen siirryttäessä, esimerkiksi Kreikan 9 %:sta Suomen yli 30 %:iin (8); näistä ε4/ε4-homotsygootteja on arviolta 170 000. Myös Afrikassa ja useilla alkuperäiskansoilla apoE4:n osuus on suuri, jopa 40 % (9). ApoE2:n osuus on kaikissa väestöissä pienin, 0–8 %. Suomessa osuus on noin 7 %, ja jäännöshyperlipidemialle alttiita ε2/ε2-homotsygootteja on 0,2 % eli noin 10 000 henkilöä.

Ilmiasuista apoE4 (varsinkin homotsygoottimuoto ε4/ε4) on yhdistetty negatiivisiin ja apoE2 usein positiivisiin terveysvaikutuksiin (4,5,6). Niitä on liitetty keskeisiin kroonisiin sairauksiin, aivotoiminnan häiriöihin ja vanhenemisilmiöön. Ilmiasu vaikuttaa myös infektioherkkyyteen ja -komplikaatioihin, esimerkkinä äskettäin todettu yhteys apoE4:n ja COVID-19-sairauden välillä (11). 

ApoE:n polymorfiaan on kohdistunut suuri tutkimuskiinnostus myös siksi, että se avaa näkökulmia ihmisen evoluutioon (6).

Evoluution vaikutus

Rakenteeltaan apoE4 on lähinnä alkuperäistä eläimillä esiintyvää muotoa (joskin se vastaa toiminnallisesti lähinnä ihmisen apoE3:a). Seuraavana ilmaantui apoE3 ja lopuksi apoE2 (6). Koska nimenomaan apoE4 yhdistyy moniin ihmisellä keski-iän jälkeen yleistyviin pitkäaikaissairauksiin, tämän ilmiasun alkuperäisyys – ja myös säilyvyys – voi tuntua oudolta. Evoluution kannalta keskeistä on kuitenkin jälkeläisten tuottaminen, ja näin apoE4:n voi olettaa antavan etuja, kuten infektioiden vastustuskykyä (12), nuoremmalla iällä. Etenkin nykyisissä hyvinvointiyhteiskunnissa edut sitten kääntyvät negatiivisiksi iän karttuessa (antagonistinen pleiotropia). Näin apoE-tutkimus voi auttaa myös ikääntymisilmiön (seneskesenssi) tutkimusta.

Tarkat mekanismit ovat vielä pitkälti epäselviä, mutta yleisiä linjoja polymorfian kehittymiseen voi etsiä nykyihmisen evoluutiossa ja muotoutumisessa keskeisistä tekijöistä, kuten ravitsemuksen määrän ja laadun (lihansyönti) muutoksista, eliniän pitenemisestä hedelmällisen ajan yli ja infektioille altistumisesta. Niin sanotulla isoäitihypoteesilla – vanhempi sukupolvi auttaa lastenlasten selviämistä – on koetettu selittää pidempään elinkaareen liittyvien apoE2- ja apoE3-ilmiasujen kehittymistä (13).

Sydän- ja verisuonisairaudet

Jo varhain todettiin, että apoE liittyy valtimosairauksien ja ateroskleroosin riskiin. ApoE4:n riskiä lisäävä vaikutus selittyy luontevasti sen vaikutuksilla kolesterolin aineenvaihduntaan: tehokkaampaan kolesterolin imeytymiseen ja LDL-reseptorivaikutuksiin ja sitä kautta korkeampaan plasman kolesterolipitoisuuteen (mm. 7,8). ε2/ε2-homotsygotia puolestaan altistaa jäännöshyperlipidemian (tyyppi III) synnylle, joskaan se ei yksin riitä. ApoE:lla on myös lukuisia muita vaikutuksia endoteelin toimintaan ja ateroskleroosin patogeneesiin, kuten tulehdusalttiuteen (5). Näissä apoE4 on pääsääntöisesti haitallisempi kuin muut ilmiasut (5).

Aivotoiminta

ApoE:n toiminta keskushermostossa on ollut kiivaan tutkimuksen kohteena, ja tuloksia on seikkaperäisesti kuvattu tuoreessa katsauksessa (6). Normaalitilanteessa pääosin maksassa tuotettu plasman apoE ei läpäise veri-aivoestettä, vaan keskushermoston apoE on pääosin astrosyyttien tuottamaa.

ApoE:llä on keskushermostossa useita tehtäviä, jotka liittyvät synapsien toimintaan, astrosyyttien lipidimetaboliaan, mikroglian välittämään tulehdus- ja immuunivasteeseen sekä solujen väliseen kommunikaatioon. ApoE4 suoriutuu näistä tehtävistä huonommin kuin apoE3 tai apoE2. Se altistaa beeta-amyloidin kertymiselle, tau-proteiinin patologialle sekä neuroinflammaatiolle, jotka kaikki liittyvät Alzheimerin taudin kehittymiseen. Lisäksi apoE4:ään liittyvä suurentunut valtimotauti- ja ateroskleroosiriski, muun muassa kaulavaltimoissa, voi lisätä ainakin sekamuotoisen muistisairauden riskiä.

Mielenkiintoinen mekanismi on heikentynyt puolustus tiettyjä keskushermostoinfektioita kohtaan: apoE4 lisää herkkyyttä HSV-1-viruksen aktivaatiolle (14) ja tätä kautta voi aiheuttaa toistuvia inflammaatiovaiheita. Veri-aivoesteen pitävyys on tärkeää aivojen normaalille toiminnalle, ja sen heikentyminen on varhainen kognitiivisen heikentymisen osoitin. ApoE4 näyttää altistavan veri-aivoesteen pettämiselle, ja tämä on riippumaton Alzheimerin tautiin liittyvästä amyloidi- ja tau-patologiasta (15).

Kaiken tämän perusteella ei ole ihme, että apoE4 altistaa kognition heikentymiselle ja on merkittävin myöhemmällä iällä ilmaantuvan sporadisen Alzheimerin taudin geneettinen riskitekijä (6,16). Heterotsygoottisena se suurentaa riskin noin kaksin–kolminkertaiseksi, suunnilleen saman verran kuin keski-iän korkea kolesteroli tai korkea systolinen verenpaine (17). ε4/ε4-homotsygotiaan liittyvä Alzheimerin taudin riski on 9–15-kertainen verrattuna ε3/ε3:een; ε2/ε2:een puolestaan liittyy pienentynyt riski. ApoE4 lisää myös Parkinsonin taudin riskiä, mutta siinä apoE2 ei näyttäydy suojaavana (5).

Immuniteetti ja infektiot – COVID-19

ApoE sitoutuu epäspesifisti, mutta herkästi useisiin tulehdusta välittäviin tekijöihin, muun muassa beeta-amyloidiin, lipopolysakkarideihin ja beetaglukaaniin. Se auttaa näin ensilinjan immuunipuolustusta tunnistamaan ja torjumaan patogeenisia mikrobeja. ApoE4 näyttää joissakin tapauksissa toimivan suojaavana, esimerkkinä suolistoinfektiot, parasiitit ja C-hepatiittivirus (12,18), joissakin haitallisena (4). Viimeksi mainitusta tuore esimerkki on COVID-19-tautia aiheuttava SARS-CoV-2.

ApoE ja COVID-19

Sekä brittiläisessä (19) että suomalaisessa tutkimuksessa (20) apoE4, etenkin sen homotsygoottimuoto, on liittynyt vaikeampaan COVID-19-tautiin ja sen jälkeiseen väsymisoireeseen. Mahdollisia mekanismeja on lueteltu taulukossa 1. Tulevaisuus näyttää, lisääkö pitkittynyt COVID-19 myös muistisairauksien riskiä ja mikä siinä on apoE4:n osuus.

Muita sairauksia

ApoE:lla on todettu yhteyksiä useisiin muihin sairauksiin, joiden patogeneesissä kolesterolimetabolialla, verisuonimuutoksilla ja/tai inflammaatiolla on merkitystä. Näitä on esimerkinomaisesti lueteltu taulukossa 2 (3,4,17,18,19,20). Usein apoE4 näyttäytyy näissä haitallisena, mutta joissain tapauksissa suojaavana.

Vanheneminen

ApoE on harvoja geneettisiä tekijöitä, joiden on useimmissa tutkimuksissa todettu liittyvän pitkäikäisyyteen (26). ApoE4 harvinaistuu ja ApoE2 yleistyy 100-vuotiailla (27), ja todennäköisenä mekanismina on erilainen alttius tappaville sairauksille aiemmin elämässä. Geenit siis ennemminkin edesauttavat elonjäämistä kuin ikääntymistä sellaisenaan. 

ApoE diagnostiikassa ja hoidossa

Vaikka apoE-tyypin määritys on ollut vuosia rutiininomaisesti saatavissa, sen käyttöön esimerkiksi muistisairauden diagnostiikassa on suhtauduttu varauksin. Järkeenkäypänä perusteena on ollut se, että geenityyppiä ei voi muuttaa ja apoE4 on vain yksi osa yleensä monitekijäistä sairautta, johon ei ole olemassa parantavaa hoitoa. ApoE4 ei yksin aiheutakaan ongelmaa, vaan tarvitaan muita myötävaikuttavia tekijöitä (”multi hit”) (28,29). Tilanne eroaa esimerkiksi familiaalisen hyperkolesterolemian geenidiagnostiikasta. Vaikka geeniin ei vaikutetakaan, sen seurausta (hyperkolesterolemia) voidaan menestyksellisesti hoitaa ja potilaan ennustetta parantaa (30). 

ApoE4 kuitenkin liittyy sairauksiin, joissa elintapamuutoksilla ja riskitekijöiden hoidolla on saatavissa positiivisia tuloksia. Tällä perusteella tietoisuus geneettisen riskin olemassaolosta voisi paremmin motivoida ja parantaa huonoa hoitoon sitoutumista, joka on merkittävä ongelma sairauksien ehkäisyssä (31). Rohkaisevia ovat havainnot liikunnasta (32) sekä terveellistä Välimeren ruokavaliota noudattavista väestöistä (33), joissa apoE4 ei näytäkään haitalliselta tai vaikuta kognition heikentymistä estävän intervention tehoon (34). Erikoistapaus ovat apoE2-homotsygootit, joiden on jäännöshyperlipidemian estämiseksi syytä välttää muita sille altistavia tekijöitä, kuten lihomista (35). COVID-19-potilailla apoE-tyypin määritystä voisi käyttää riskinarviossa, mutta tästä ei vielä ole tutkimuksia.

Esikliinisiä tutkimuksia on jo runsaasti siitä, miten apoE:n hyviä ominaisuuksia voitaisiin hyödyntää pienillä apoE-mimeeteillä esimerkiksi kolesterolin takaisinkuljetuksessa ja aivosairauksissa. Etenkin apoE4:ään liittyviä haittoja voisi olla mahdollista poistaa sen rakennetta muuttamalla, antisense-oligonukleotidi- tai geeniterapialla. Haasteita ovat kuitenkin hoidon turvallisuus ja hoidon kohdistaminen oikeisiin kudoksiin ja solutyyppeihin (5,6).