Aivojen tasavirtastimulaation teho masennuksen hoidossa

Aivojen tasavirtastimulaatio (transcranial direct current stimulation, tDCS) on kajoamaton neuromodulaatiotekniikka, jossa aivojen hermosolujen aktiopotentiaalin laukaisukynnystä joko madalletaan tai nostetaan (1). Sitä on tutkittu mm. masennustilan, pakko-oireisen häiriön, skitsofrenian, traumaperäisen stressihäiriön, hermoperäisen kivun, migreenin sekä muiden neurologisten sairauksien hoidossa (2,3,4). Tutkimuksia on tehty unipolaarisen masennuksen hoidosta, ei niinkään bipolaarisen masennuksen (5).

Masennus on yleisimpiä mielenterveyshäiriöitä ja sitä sairastaa Suomessa noin 7 % väestöstä (6). Yleisessä käytössä olevat hoitomuodot, lääkehoito ja psykoterapia, eivät tuo riittävää apua kaikille (7,8,9), ja noin 3 500 suomalaista jää vuosittain eläkkeelle masennuksen vuoksi (10). Lääkeresistentin masennuksen yleisyys on noin 20 % (8). Osa potilaista ei ole halukkaita lääkehoitoon, eikä psykoterapiaa ei ole saatavilla kaikille sitä tarvitseville (9). Uusien hoitokeinojen kehittäminen on tärkeää, ja aivojen tasavirtastimulaatio on yksi niistä. Sen hinta asettuu lääkehoidon ja kertaviikkoisen psykoterapian väliin.

Masennusta sairastavien vasemmanpuoleisen dorsolateraalisen etuotsalohkon (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) on havaittu olevan hypoaktiivinen ja oikeanpuoleisen etuotsalohkon (right dorsolateral prefrontal cortex, RDLPFC) hyperaktiivinen. tDCS:n tehon masennuksen hoidossa otaksutaan perustuvan sen etuotsalohkon häiriintynyttä toimintaa tasapainottavaan vaikutukseen.

Tasavirtastimulaatio annetaan pään pinnalle kiinnitetyillä elektrodeilla, joihin johdetaan heikkoa sähkövirtaa (1). Masennusta hoidettaessa anodaalinen stimulaatioelektrodi asetetaan vasemman dorsolateraalisen etuotsalohkon päälle. Anodin alapuolella sähkövirta depolarisoi hermosolujen solukalvoa, jolloin hermosolujen aktiopotentiaali laukeaa herkemmin. Katodi asetetaan usein oikean dorsolateraalisen etuotsalohkon päälle, ja sähkövirta hyperpolarisoi hermosolujen solukalvoa, jolloin hermosolut tarvitsevat tavallista suuremman ärsykkeen aktiopotentiaalin laukeamiseen (5).

Toisin kuin sarjamagneettistimulaatio (rTMS) (1,11) tasavirtastimulaatio ei johda suoraan aktiopotentiaalien syntyyn hermosoluissa, vaan ainoastaan muokkaa aktiopotentiaalin laukeamisen todennäköisyyttä (12). Paikallisen vaikutuksen otaksutaan leviävän etuaivokuorelta muualle aivoihin hermoverkkojen välityksellä (13). Hoidolla voi olla myös aivojen muovautuvuutta lisääviä ominaisuuksia, joiden on arveltu liittyvän N-metyyli-D-aspartaattireseptorien toiminnan muuttumiseen (14).

tDCS toteutetaan joko yksilö- tai ryhmähoitona polikliinisesti tai potilas voi toteuttaa sen kotonaan. Tavallisimmin hoito annetaan suolaliuokseen kastettujen elektrodien kautta; ne kiinnitetään pään pinnalle myssyn tai kuminauhan avulla (kuva 1). Elektrodit ovat yhteydessä stimulaatiolaitteeseen, jolla määritetään hoidon kesto ja sovitetaan virran määrä mitatun impedanssin mukaan. Tutkimuksissa hoidon kesto on vaihdellut 5 minuutista 45 minuuttiin ja hoitoa on annettu 1–20 kertaa, kerran tai kahdesti päivässä (1,12,13,15,16). Joissain tutkimuksissa hoitoa on jatkettu ylläpitohoitona useiden viikkojen ajan kerran viikossa tai harvemmin (17,18,19).

Tutkimuksissa käytetty lume-tDCS-hoito toteutetaan tavallisimmin tekemällä potilaalle muuten samat järjestelyt kuin tDCS-hoidossa, mutta laitteesta katkaistaan virta 5–60 sekunnin kohdalla. Tällöin potilas kokee lumehoidon alussa hoitoalueella samankaltaisen pistelyn tunteen kuin varsinaisessa hoidossa (20).

Tämän katsauksen tavoitteena on vastata seuraaviin kysymyksiin:

1) Mikä on tDCS:n teho masennuksen hoidossa?

2) Mikä on tDCS:n teho raskaudenaikaisessa masennuksessa?

3) Mikä on tDCS:n teho masennuksessa, johon liittyy liitännäissairauksia tai muita oireulottuvuuksia?

4) Mikä on tDCS:n teho masennuksessa yhdessä lääkehoidon kanssa?

5) Tehoaako tDCS masennuksen esto- ja ylläpitohoidossa?

6) Voidaanko tasavirtastimulaatiota toteuttaa potilaan kotona?

Aineisto ja menetelmät

Kirjallisuutta etsittiin PubMedista ja Scopuksesta hakusanoilla "tDCS" AND " (major depressive disorder)" 19.6.2018. Päivityshaku tehtiin 28.2.2020.

Tutkimuskysymystä 1 varten otettiin mukaan sellaiset meta-analyysit, jotka olivat selvittäneet tasavirtastimulaation tehoa unipolaarisen masennuksen hoidossa. Alkuperäistutkimuksista hyväksyttiin englanninkieliset julkaisut, joissa koehenkilöinä oli tDCS-hoitoa saaneita 18–65-vuotiaita masennuspotilaita.

Kysymykseen 2 ja 3 vastaamista varten katsaukseen hyväksyttiin alkuperäisartikkelit, jotka käsittelivät tDCS-hoitoa raskaudenaikaisen masennuksen hoidossa ja masennuksen hoidossa silloin, kun mukana on liitännäissairauksia tai muita oireulottuvuuksia. Kysymyksiä 4–6 varten mukaan otettiin myös alkuperäisartikkelit, jotka käsittelivät tDCS-hoitoa masennuksen hoidossa yhdessä lääkehoidon kanssa sekä tDCS-hoidon tehoa seurantatutkimuksissa ja kotihoidon tuloksia. Katsauksesta suljettiin pois tutkimukset, joissa tutkittavista yli puolet sairasti kaksisuuntaista mielialahäiriötä (taulukko 1).

Hakutuloksia löytyi yhteensä 420, ja niistä 270 ei ollut päällekkäisiä. Meta-analyysien viiteluetteloihin pohjautuvalla manuaalisella haulla löytyi kaksi artikkelia (kuvio 1).

tDCS:n tehoa masennuksessa tutkivia meta-analyysejä löytyi 10 (Liitetaulukko 1 artikkelin pdf-versiossa, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 6/2021). tDCS-hoitoa masennuksen hoidossa silloin, kun mukana on liitännäissairauksia, käsitteleviä alkuperäisartikkeleita löytyi 2, tDCS-hoitoa raskauden aikana käsitteleviä 1, tDCS-hoitoa yhdessä lääkehoidon kanssa käsitteleviä 9, tDCS-hoidon tehoa ylläpito- tai estohoidossa käsitteleviä 4 sekä kotihoidossa 1.

Tulokset

Tasavirtastimulaatio on masennuksen hoidossa lumetta tehokkaampaa yhdeksän meta-analyysin mukaan (5,20,22,23,24,25,26,27,28); yhdessä meta-analyysissä tDCS:n ja lumehoidon välillä ei ollut eroa (29) (Liitetaulukko 1). Uudemmat meta-analyysit ottavat huomioon myös vanhempien meta-analyysien sisältämät artikkelit.

Meta-analyysien mukaan tDCS on lumehoitoa tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi, kun vasteena käytettiin masennusoireiden määrää hoidon jälkeen. Potilaat saivat myös vasteen ja saavuttivat elpymän tDCS-hoidolla merkitsevästi useammin kuin lumehoidolla. Meta-analyyseissä tDCS:n tehon vaikutuksen koko (Hedgesin g) vaihteli pienestä keskisuureen välillä 0,3–0,7 (Liitetaulukko 1). Vasteen NNT-luku (number needed to treat) oli tavallisimmin 7 ja elpymän 9 (20).

Teho masennuksessa, jossa on liitännäissairauksia tai muita oireulottuvuuksia

Tasavirtastimulaation tehoa masennuksessa, jossa on liitännäissairauksia tai muita oireulottuvuuksia, on tutkittu kahdessa tutkimuksessa (3,16). Toisessa näistä huomioitiin ahdistus, psykomotorinen hidastuneisuus, kognitiiviset häiriöt, unihäiriöt ja ylipaino.

Tutkimuksessa havaittiin ahdistuneisuuden olevan heikosti, mutta kuitenkin tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä hoidon parempaan lopputulokseen. Tutkijat arvelivat tDCS-hoidon vaikuttavan sekä masennukseen että ahdistuneisuuteen (16).

Tasavirtastimulaation vaikutuksista aivohaverin (stroke) jälkeiseen masennukseen on yksi satunnaistettu ja lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 48 potilasta, joilla ei ollut masennuslääkitystä käytössä. tDCS-hoito oli tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi kuin lumehoito sekä vasteen että elpymän perusteella. Aktiivista hoitoa saaneista vasteen saavutti 38 % ja lumetta saaneista 4 % (NNT = 3). Elpymän saavutti viisi potilasta, jotka kaikki saivat aktiivihoitoa (NNT = 5) (3).

Teho raskaudenaikaisessa masennuksessa

Raskaudenaikaisen masennuksen hoidosta tasavirtastimulaatiolla on julkaistu yksi tutkimus, johon osallistui 20 naista raskausviikoilla 14–32. Heistä 10 sai lume- ja 10 aktiivihoitoa. tDCS-hoitoa annettiin kolmen viikon aikana 15 hoitokertaa ja tutkittavia seurattiin 12 viikon ajan.

Aktiivihoito oli viikolla 6 elpymän perusteella tilastollisesti merkitsevästi lumehoitoa parempi (p = 0,04), mutta ei enää viikolla 12. Raskauden aikana annettu tDCS oli hyvin siedettyä (30).

tDCS:n ja psyykenlääkkeiden samanaikaisen käytön teho

Useimmissa masennuksen tDCS-tutkimuksissa potilaan masennuslääkitystä ei ole muutettu. Yleensä potilaat ovat käyttäneet masennuslääkkeitä, mutta sitä ei ole huomioitu analyyseissä (12,17,31,32,33). Kaksi tutkimusta (n = 202) on selvittänyt tDCS:n ja psykiatristen sairauksien lääkehoidon yhdistämisen vaikutusta hoidon tehoon (15,34).

Ensimmäisessä, naturalistisessa tutkimuksessa tDCS-hoitoa sai 82 potilasta, jotka jatkoivat jo ennen tutkimusta käytössä ollutta lääkitystään. Vasteen saavutti 31 % potilaista ja elpymän 18 % Beckin masennuskyselyllä (BDI) mitattuna (elpymän määritelmä < 11 pistettä). Bentsodiatsepiinit olivat yhteydessä huonompiin tuloksiin, kun taas masennuslääkkeet lisäsivät hoidon tehoa. Tutkimuksessa ei ollut lumeryhmää, eikä tDCS:n ja lääkehoidon yhdistelmää verrattu pelkkään lääkehoitoon tai tasavirtastimulaatioon (15).

Toisessa tutkimuksessa 120 potilasta oli satunnaistettu neljään ryhmään: 1) tDCS yhdistettynä SSRI-lääke sertraliiniin, 2) tDCS yhdistettynä lumelääkkeeseen, 3) lumestimulaatio yhdistettynä sertraliiniin ja 4) lumestimulaatio yhdistettynä lumelääkkeeseen. tDCS ja sertraliini olivat yhtä tehokkaita. tDCS:n ja sertraliinin yhdistelmä oli lumeyhdistelmiä tehokkaampi jo viikolla kaksi (34). tDCS:n ja masennuslääkkeen yhdistelmällä ei havaittu merkittäviä haittavaikutuksia (15,34).

Teho esto- ja ylläpitohoidossa

Yli kolmen kuukauden pituisia masennuksen tDCS-tutkimuksia on tehty vain neljä. Neljän kuukauden seurantatutkimuksessa verrattiin tDCS:n tehoa lumestimulaatioon (31). Kolme muuta (17,18,35) olivat kuuden kuukauden avoimia seurantatutkimuksia, joissa tutkittiin vasteen säilymistä eri ylläpitohoitofrekvensseillä tutkittavilla, jotka olivat saaneet vasteen tutkimusten akuuttivaiheessa. Vain yhdessä tutkimuksessa (18) oli huomioitu lääkehoidon vaikutus masennuksen uusiutumisriskiin.

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa (n = 130, unipolaarista masennusta sairastavia 91) oli alussa neljän viikon hoitojakso, jonka aikana annettiin tDCS-hoitoa tai lumestimulaatiota viidesti viikossa. Tutkittavat, jotka eivät saaneet elpymää tai vastetta, saivat mahdollisuuden osallistua neljän viikon avoimeen tutkimusosioon. Tutkittavat, jotka saivat elpymän tai vasteen sokkoutetussa tai avoimessa vaiheessa, otettiin mukaan seurantatutkimukseen, jossa MÅDRS-pisteet mitattiin kuukauden ja kolmen kuukauden kohdalla. Kolmen kuukauden mittauspisteessä lumehoitoa saaneista unipolaaripotilaista suurempi osa oli saavuttanut elpymän (7/39 vs. 1/37; p = 0,03), mutta vasteen saaneiden määrissä ei ollut eroa ryhmien välillä (31).

Ainoassa seurantatutkimuksessa, jossa oli huomioitu myös masennuslääkehoidon vaikutus tDCS-hoidon tehon säilymiseen, tutkimuksen akuuttivaiheesta osallistui 42 potilasta puolen vuoden pituiseen avoimeen seurantaan. Ensimmäiset kolme kuukautta potilaat saivat tDCS-hoidon joka toinen viikko ja seuraavat kolme kuukautta kerran kuukaudessa. Keskimääräinen vasteen kesto oli 82 päivää. Vaste oli säilynyt kolmen kuukauden kohdalla 60 %:lla potilaista ja 24 viikon kohdalla 47 %:lla. Hoitoresistenttiä masennusta sairastavilla potilailla vaste pysyi yllä tilastollisesti merkitsevästi harvemmin kuin muilla (relapsin saaneita 24 viikon seurantapisteessä 10 % vs. 77 %; OR = 5,5). Masennuslääkkeen käyttö ei ollut yhteydessä masennuksen uusiutumiseen, mutta masennuslääkettä käyttävien potilaiden määrä oli pieni (n = 8) ja käytetty lääkeannos pienehkö (50 mg sertraliinia) (18).

Toisessa kuuden kuukauden seurantatutkimuksessa potilaiden masennusoireita arvioitiin kolmen ja kuuden kuukauden kohdalla. Tutkittavat oli rekrytoitu potilaista, jotka olivat saaneet vasteen aiemmassa tDCS-tutkimuksessa (n = 26, joista kolme tyypin II kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavia). Ensimmäiset kolme kuukautta potilaat saivat tDCS-hoitokerran joka viikko, minkä jälkeen ylläpitohoitoa annettiin kahden viikon välein. Kolmen kuukauden kuluttua potilaista 84 % ei ollut saanut relapsia. Kuuden kuukauden seurannassa, jolloin ylläpitohoito oli harventunut, enää 51 %:lla masennus ei ollut uusiutunut (17).

Uusimpaan, kuuden kuukauden avoimeen seurantatutkimukseen osallistui 24 aiemmin tDCS-hoitoon vasteen saanutta potilasta. Potilaat eivät saaneet masennuslääkehoitoa. tDCS-hoitoa annettiin kahdesti viikossa koko kuuden kuukauden tutkimusjakson ajan. Potilaista 18 jatkoi tutkimuksen loppuun, ja ilman relapsia tutkimuksen lopussa oli 74 % (95 %:n LV 50–87 %). Vaste säilyi keskimäärin 17,5 viikkoa. Tutkimuksessa ei-hoitoresistenttiä masennusta sairastavista relapsin sai 8 % ja hoitoresistenttiä masennusta sairastavista 46 % (p = 0,09) (35).

tDCS kotihoitona

Masennuksen tDCS-kotihoidosta on tehty yksi avoin pilottitutkimus, jonka tarkoituksena oli selvittää hoidon turvallisuutta, käytettävyyttä ja siedettävyyttä kotihoidossa. Aktiivista tDCS-hoitoa sai 34 potilasta 20–28 kertaa. Vasteen sai 38 % potilaista ja elpymän 32 %. Tutkimuksessa ei raportoitu sen enempää sivuvaikutuksia kuin muissakaan tDCS-tutkimuksissa, ja keskeytykset olivat harvinaisia (6 %) (36).

Pohdinta

Meta-analyysien perusteella masennuksen tDCS-hoidon teho on karkeasti samaa luokkaa kuin lääkehoidon. Meta-analyyseissä hoidon vaikutusten koko on vaihdellut varsin paljon, mitä selittänevät hoitokertojen, hoitoannoksen sekä katodin paikan erot tutkimuksissa.

Tulosten tulkitsemista vaikeuttaa se, että tDCS-hoidon optimaalista toteutustapaa ei vielä tunneta. Esimerkiksi Loon ym. (31) tutkimuksessa lumeryhmä saikin yllättäen tilastollisesti merkitsevästi useammin elpymän kuin aktiiviryhmä. Tutkijat arvelivat tämän selittyvän sillä, että käytetyn sähkövirran määrä ja annostelu olivat molemmissa ryhmissä mahdollisesti liian suuria, jolloin lumeeksi tarkoitettu hoito saattoikin olla biologisesti aktiivista ja aktiivihoidoksi tarkoitettu annos olikin ehkä liian suuri useimmille tutkittaville (31).

Tulevaisuudessa olisi tärkeää löytää tasavirtastimulaatiosta eniten hyötyvä potilasryhmä. Tähänastisten tutkimusten perusteella tDCS näyttäisi sopivan parhaiten lievään tai keskivaikeaan, ei-hoitoresistenttiin masennukseen. Hoitoresistentissä masennuksessa tDCS:n teho ei ole eronnut lumestimulaatiosta (32,37,38). Samoin tutkimuksessa, jossa tutkittiin tDCS-hoidon tehon säilymistä kuuden kuukauden aikana harvaan toteutetulla tDCS-estohoidolla, hoitoresistenttiä masennusta sairastavilla oli yli viisinkertainen riski masennuksen uusiutumiseen verrattuna ei-hoitoresistenttiä masennusta sairastaviin (18).

tDCS näyttää sopivan erityisen hyvin jo masennuksen alkuvaiheen hoitoon. Turvallisuuden ja edullisen hinnan takia se soveltuu hyvin käytettäväksi perus- ja työterveyshuoltoon, ja tDCS-hoito voidaan yhdistää sekä psykoterapiaan että lääkehoitoon.

Tulevaisuudessa tulisi tutkia tDCS-hoidon roolia masennuksen esto- ja ylläpitohoidossa. Kun masennuspotilas on saavuttanut elpymän, lääkehoitoa on tapana jatkaa vähintään kuusi kuukautta ennen lääkityksen asteittaista vähentämistä. Useampien masennusjaksojen jälkeen pidempikin (2–3 vuotta tai jopa elinikäinen) ylläpitohoito on perusteltu (7). Toistaiseksi emme tiedä millä tiheydellä tDCS esto- ja ylläpitohoitona tulisi antaa (17,18).

tDCS:n käyttöaiheena voisi olla myös sarjamagneettistimulaation (rTMS) jatkohoito, koska niiden vaikutusmekanismi aivoissa on samankaltainen. Tästä ei ole valmistunut vielä yhtään tutkimusta masennustilojen hoidossa. Sen sijaan tinnituksessa tDCS-hoidon mahdollisuutta rTMS:n jatkohoitona on tutkittu (39). tDCS soveltuu erityisen hyvin pitkäkestoiseen ylläpitohoitoon, koska laite voidaan lainata potilaalle kotiin ja se on edullinen.

Kotona toteutettavasta masennuksen tDCS-hoidosta on tehty vasta yksi avoin pilottitutkimus. Siinä ei havaittu merkittäviä haittavaikutuksia tai komplikaatioita ja keskeytyksiä oli vähän (35). Aihetta olisi tärkeää tutkia lisää, koska merkittävä menetelmän laajempaa käyttöönottoa rajoittava tekijä on ollut sen vaatima poliklinikkakäyntien runsas määrä. Sama ongelma on ollut nähtävissä myös pidemmissä tDCS-hoitotutkimuksissa, joissa kato on ollut suurehko, usein 40 % kuuden kuukauden seurannoissa, ja keskeytysten syynä on ollut poliklinikkakäyntien suuri määrä eivätkä haittavaikutukset (18). Kotona toteutettava tDCS-hoito säästää terveydenhuollon resursseja, ja koronavirusepidemian aikana tarve kotona toteutettaville hoitomuodoille on erityisen suuri.

tDCS-hoidon merkittävimmät haittavaikutukset ovat lieviä, kuten pään kihelmöinti ja ihon punoitus (34). Siedettävyyteen keskittyneessä meta-analyysissä tutkimuksista pois jääneet eivät raportoineet tilastollisesti merkitsevästi enempää haittavaikutuksia kuin tutkimuksissa jatkaneet. Muutamia hypomania- ja maniaoireita on tosin raportoitu (5).

Vähäisten haittavaikutusten ja lääkehoitoon verrattavissa olevan tehon takia tDCS on käyttökelpoinen lisä unipolaarisen masennuksen hoitoon. Aiempaa suurempia tutkimuksia kuitenkin edelleen tarvitaan erityisesti hoidon tehon vaikutuksen koon selvittämiseksi.