Synnynnäisen hypotyreoosin seulonta vastasyntyneiltä kuiva- ja napaverinäytteistä

Kilpirauhasen synnynnäinen vajaatoiminta (hypotyreoosi) on harvinainen sairaus, jonka esiintyvyys vaihtelee väestöissä (1,2). Suomessa esiintyvyys on 1:2 000–1:3 500 (3). Sairaus johtaa hoitamattomana kehitysvammaisuuteen ja kasvun hidastumiseen. Se ei yleensä aiheuta vastasyntyneelle selviä kliinisiä oireita, vaan merkit kilpirauhashormonien puutteesta näkyvät lapsen kehityksessä myöhemmin. Raskauden aikana äidin kilpirauhashormonit läpäisevät istukan ja turvaavat siten erityisesti sikiön keskushermoston kehityksen. Äidiltä saatua tyroksiinia voi olla jäljellä vastasyntyneen verenkierrossa lapsen syntyessä (1,2,4).

Synnynnäinen hypotyreoosi on tavallisesti pysyvä. Tällaisen primaarisen hypotyreoosin yleisin syy on kilpirauhasen puuttuminen, sen poikkeava rakenne tai – harvemmin – kilpirauhashormonien tuotannon häiriö.

Primaarisessa hypotyreoosissa veren aivolisäkeperäinen tyreotropiinipitoisuus (TSH) on suurentunut ja kilpirauhashormoneista yleisimmin määritetty vapaan tyroksiinin (T4V) tai kokonaistyroksiinin (T4) pitoisuus pieni.

Aivolisäke- tai hypotalamusperäiset syyt (sentraalinen hypotyreoosi) ovat harvinaisia. Tällöin tyroksiinipitoisuus on pieni, mutta TSH-pitoisuus voi olla normaali tai pieni (1,2,5). Sentraalinen hypotyreoosi liittyy tavallisesti laajempaan aivolisäkkeen vajaatoimintaan, jota epäillään kliinisten oireiden perusteella. Sen seulonnasta ei ole yhtenäistä kansainvälistä käytäntöä.

Syntymän aiheuttama rasitus voi suurentaa TSH-pitoisuuksia terveelläkin lapsella, mutta pitoisuudet pienenevät yleensä muutamassa vuorokaudessa (2,5). Vastasyntyneen hypotyreoosi voi joskus harvoin olla ohimenevä ja korjaantua itsestään muutaman ensimmäisen elinkuukauden aikana. Se voi aiheutua esimerkiksi äidin lääkityksestä raskauden aikana, äidin tuottamista kilpirauhaseen kohdistuvista vasta-aineista, jodin puutteesta tai sen ylimäärästä (2,5,6).

Vastasyntyneen synnynnäinen hypotyreoosi voidaan tunnistaa oireettomassa vaiheessa vain seulonnalla lapsen verinäytteestä. Lapsen ennuste on erinomainen, jos hormonipuutoksen hoito tyroksiinilla aloitetaan ennen kuin lapsen elimistö ehtii vaurioitua. Hypotyreoosipotilaiden älykkyyden on todettu olevan samalla tasolla kuin terveiden sisarusten ja ikätovereiden, jos sairaus on todettu ja tyroksiinilääkitys aloitettu ajoissa, tavallisesti kahden ensimmäisen elinviikon aikana (5,7).

Seulonta napaverinäytteestä

Synnynnäistä hypotyreoosia on seulottu Suomessa napaverinäytteestä vuodesta 1980 lähtien. Napaveriseulontaan osallistumiseen ei pyydetä suostumusta. Vastasyntyneestä irrotetun istukan napasuonesta on heti syntymän jälkeen otettu napaverinäyte, ja siitä on määritetty eristetyn seerumin tyreotropiinipitoisuus (uS-TSH). Seulonta on kattanut käytännössä lähes kaikki vastasyntyneet (8,9). Jatkotutkimusten tarvetta määrittelevä uS-TSH-pitoisuuden päätösraja vaihtelee hieman eri laboratorioissa analyysimenetelmästä riippuen.

Turun yliopistollisessa keskussairaalassa (TYKS) päätösrajana on uS-TSH-pitoisuus 40 mU/l. Sitä suuremmat TSH-pitoisuudet johtavat jatkoselvityksiin (kuvio 1). TYKS:ssä jatkotutkimuskäytäntönä on määrittää plasman tyreotropiini (P-TSH) ja vapaa tyroksiini (P-T4V) 3 vrk:n ikäisiltä. Tuloksia käytetään päätöksenteon tukena tyroksiinilääkitystä aloitettaessa.

Näin on toimittu 1.10.2017 alkaen. Siihen asti napaverinäytteistä määritettiin TSH-pitoisuuden lisäksi T4- ja T4V-pitoisuudet ja kontrollinäytteistä myös T4-pitoisuus. Niiden ei kuitenkaan havaittu tuovan lisähyötyä seulontaan tai diagnostiikkaan.

Synnynnäinen hypotyreoosi katsotaan poissuljetuksi, jos plasman TSH on < 20 mU/l kontrolliverinäytteessä, joka on otettu 3 vrk:n ikäiseltä. Hypotyreoosia epäiltäessä tyroksiinikorvaushoito aloitetaan heti ja sitä jatketaan kahteen ikävuoteen asti. Silloin pidetään pysyvän hypotyreoosin varmistava tai poissulkeva hoitotauko. Tyroksiinilääkityksessä pidetään kolmen viikon tauko, ja kahden ensimmäisen viikon aikana käytetään lyhytvaikutteista liotyroniinia (T3). Hoitotauon lopussa lapsen verestä määritetään P-TSH- ja P-T4V-pitoisuudet. Hypotyreoosidiagnoosi varmistuu ja lääkitys jatkuu pysyvänä, jos P-TSH-arvo nousee yli viitealueen ylärajan ja P-T4V-arvo laskee sen alapuolelle.

Seulonta kuivaverinäytteestä

Vastasyntyneiden synnynnäistä hypotyreoosia seulotaan lähes kaikissa länsimaissa kuivaverinäytteellä osana laajempaa aineenvaihduntasairauksien seulontaa. Näyte otetaan lapsen kantapäästä ihopistolla näytekortille tavallisesti lapsen ollessa vähintään 2 vrk:n ja enintään 5 vrk:n ikäinen (7,9,10). Näytteet postitetaan seulontakeskukseen. Seulonta tehdään joko määrittämällä kuivaverinäytteen TSH-pitoisuus, T4-pitoisuus tai molemmat.

Yksinomaan T4-pitoisuuteen perustuvaa seulontaa ei yleisesti pidetä riittävän luotettavana, koska äidistä sikiöön istukan kautta siirtynyt tyroksiini voi johtaa virheellisen suureen veren T4-pitoisuuteen hypotyreoosia sairastavalla vastasyntyneellä (4).

Seulonnan päätösrajat vaihtelevat eri maissa mm. väestöjen ja analyysimenetelmien erojen takia. Yleisesti seulontanäytteiden TSH-pitoisuuden päätösrajaksi on valittu laboratoriosta riippuen arvo välillä 9–15 mU/l ja seulonnassa harvemmin käytetyn T4-pitoisuuden päätösrajaksi arvo, jonka alle jää 10 % pitoisuuksista (10. persentiili) (7,9). Jos seulontatulos on poikkeava, suositellaan uutta pitoisuusmääritystä laskimo- tai kapillaariverinäytteestä (5,7).

Seulontasuositukset

Euroopan unioni on antanut jäsenvaltioilleen suosituksen laatia suunnitelma harvinaisten sairauksien nykyistä kattavammasta diagnosoinnista ja hoidosta. Suositukseen sisältyy harvinaisten aineenvaihduntasairauksien seulonta vastasyntyneiltä (11,12).

Sosiaali- ja terveysministeriö (STM) suositteli v. 2014, että tiettyjen synnynnäisten aineenvaihduntasairauksien seulontatutkimuksia kuivaverinäytteistä tarjottaisiin kaikille Suomessa syntyville vuodesta 2015 lähtien (13).

TYKS, Turun yliopisto ja TTW Yhteislaboratorio aloittivat synnynnäisten aineenvaihduntasairauksien seulonnan kuivaverinäytteistä vastasyntyneiltä yhteistyössä ns. NeoPilot-esitutkimuksena v. 2007. Seulonnassa hyödynnettävät poikkeavat aineenvaihduntatuotteet alkavat monissa synnynnäisissä aineenvaihduntasairauksissa kertyä elimistöön vasta, kun lapsen oma aineenvaihdunta on käynnistynyt. Siksi kuivaverinäytteen ottaminen ajoitettiin 2–5 vrk:n ikään kansainvälisten suositusten mukaisesti.

NeoPilot-tutkimuksessa seulottiin synnynnäistä hypotyreoosia, synnynnäistä lisämunuaisen liikakasvua sekä yli 20:tä synnynnäistä amino- ja rasvahappojen aineenvaihduntasairautta. Seulonta perustui aineenvaihduntatuotteisiin, jotka määritettiin kantapäästä ihopistolla otetuista kuivaverinäytteistä.

Nykyään seulonta tehdään synnynnäisten aineenvaihduntasairauksien seulontakeskuksessa Saskessa (14) ja se kattaa koko Suomen. Siihen ei sisälly hypotyreoosin seulontaa.

Aineisto ja menetelmät

Tässä tutkimuksessa selvitettiin ja verrattiin kuivaverinäytteen ja napaverinäytteen soveltuvuutta synnynnäisen hypotyreoosin seulontaan. Tutkimukseen 1.9.2007–31.10.2016 osallistuneista Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirissä syntyneistä lapsista (n = 32 038) mitattiin ihopistolla kantapäästä otettujen kuivaverinäytteiden TSH- ja T4-pitoisuudet. Seulonnassa tunnistettujen, hypotyreoosia sairastavien lasten tuloksia verrattiin hypotyreoosiseulonnan tuloksiin samojen lasten napaverestä.

Kuivaverinäytteet otettiin ihopistolla kantapäästä, kun vastasyntyneet olivat 2–5 vrk:n ikäisiä. Näytteet imeytettiin Sasken näytteenottokortteihin (14), joiden annettiin kuivua huoneenlämmössä vähintään kolme tuntia.

Kuivaverinäytteiden tyreotropiini- (B-TSH) ja tyroksiinipitoisuudet (B-T4) analysoitiin immunofluorometrisellä menetelmällä (GSP Instrument, PerkinElmer, Turku) (15,16). Napaverinäytteet ja tarvittaessa otetut kontrolliverinäytteet analysoitiin rutiininomaisesti osana tavanomaista seulontakäytäntöä.

Napaverestä eristettyjen seeruminäytteiden tyreotropiini- (uS-TSH) ja kokonaistyroksiinipitoisuudet (uS-T4) määritettiin aikaerotteisella immunofluorometrisellä menetelmällä (TR-IFMA, AutoDelfia, PerkinElmer/Wallac Oy, Turku). Napaverinäytteiden vapaan tyroksiinin pitoisuudet (uS-T4V) määritettiin immunokemiallisella menetelmällä (ECLIA, cobas 8000, cobas e 602, Roche Diagnostics, Mannheim, Saksa). Tilastollisessa tarkastelussa käytettiin JMP Pro 11.1.1 - ja Microsoft Excel 2010 -ohjelmia.

Tulokset

Tutkimuksen tarkkuus ja positiivinen ennustearvo ovat paremmat kuivaverinäytteestä tehdyssä TSH-pitoisuuteen perustuvassa hypotyreoosiseulonnassa kuin napaverestä tehdyssä seulonnassa (taulukko 1). Kuivaverinäytteestä saadaan hypotyreoosiseulonnassa oleellisesti vähemmän vääriä positiivisia seulontatuloksia. Negatiivinen ennustearvo – ja siten tutkimuksen herkkyys – on sama kuin napaverestä tehdyssä seulonnassa (taulukko 1).

Kummallakin seulontamenetelmällä tunnistettiin samat 15 vastasyntynyttä, jotka sairastivat hypotyreoosia (taulukko 2, kuvio 2). Kummassakaan seulonnassa ei tullut esille yhtään väärää negatiivista seulontatulosta. Tutkimuksessa ei todettu kliinisesti merkitsevää korrelaatiota kuivaverinäytteen TSH-pitoisuuden ja vastasyntyneen raskausviikkojen, syntymäpainon tai näytteenottoajan välillä. Aineiston perusteella kuivaverinäytteen TSH-pitoisuuden päätösrajaksi (seulontarajaksi) määriteltiin 9 mU/l. T4-pitoisuuden 10. persentiilin raja kuivaverinäytteissä oli 70 nmol/l.

Pohdinta

Ihopistolla otettu kuivaverinäyte soveltuu vastasyntyneiden synnynnäisten aineenvaihduntasairauksien seulontaan erinomaisesti. Näytteen edustavuus ja oikeaoppinen näytteenotto on ehdottoman tärkeää.

Seulonta kuivaverinäytteestä on synnynnäisen hypotyreoosin toteamisessa yhtä herkkä kuin seulonta napaverinäytteestä. Napaverinäytteestä tehtävässä seulonnassa on vääriä positiivisia tuloksia – ja siten myös kontrolliverinäytteitä – noin kymmenkertainen määrä verrattuna seulontaan kuivaverinäytteestä.

Seulonta kuivaverinäytteistä on siksi kokonaiskustannuksiltaan huomattavasti halvempi kuin seulonta napaverinäytteistä. Osittain tämä johtuu siitä, että syntymään liittyvä TSH-arvon nousu tasoittuu. Synnynnäisen hypotyreoosin esiintyvyys TYKS:ssä syntyneillä 32 038 lapsella oli 1:2 136. Tämä vastaa kirjallisuudessa laskennallisesti esitettyä (3).

Tulosten perusteella kuivaverinäytteen TSH-pitoisuuden seulontarajaksi valittiin 9 mU/l. Tyroksiinipitoisuuden määrittämisestä ei saada merkittävää lisähyötyä. Tulos on yhteneväinen kansainvälisten suositusten kanssa (7,8,9). Samaa seulontarajaa voidaan käyttää kaikille vastasyntyneille. Poikkeava seulontatulos tulee varmistaa laskimo- tai kapillaariverinäytteestä, kuten on tehty seulonnassa napaverinäytteistä. Jos vastasyntynyt kotiutuu varhain, hänen vointinsa tarkastetaan tavallisesti joka tapauksessa 2–3 vrk:n iässä. Näyte voidaan ottaa silloin.

Kuivaverinäyte- ja napaveriseulonnan vahvuuksia ja heikkouksia arvioidaan taulukossa (taulukko 3). Monisikiöraskauksissa veren vähäinenkin siirtyminen terveestä sikiöstä hypotyreoosia sairastavaan sikiöön voi aiheuttaa näytteeseen virheellisen pienen TSH-pitoisuuden. Tällöin on vaarana, että hypotyreoosi jää toteamatta (17,18,19). Riski korostuu napaveriseulonnassa, joka tehdään ennen kuin vastasyntyneen oma aineenvaihdunta on käynnistynyt. Sairauden mahdollisuus voidaan varmuudella sulkea pois kontrollinäytteillä.

Suositus kontrollinäytteiden ottamisesta monisikiöisistä raskauksista syntyviltä lapsilta kuvataan kahden sairaalalaboratorion ohjekirjoissa (Fimlab ja ISLAB) (20,21). Synnytyssairaaloilla saattaa olla muitakin ohjeistuksia monisikiöraskauksista, mutta suositukset eivät ole kansallisesti yhteneväisiä. Myös kuivaverinäyteseulonnan tulos suositellaan varmistettavan ainakin samaa sukupuolta olevilta vastasyntyneiltä (5,17,19).

Kuivaverinäyteseulonnan haaste napaveriseulontaan verrattuna on se, että seulonnan tulos valmistuu myöhemmin. Synnynnäisten aineenvaihduntasairauksien seulonnan laajentuessa näytelogistiikka on saatu nopeaksi ja tehokkaaksi. Muissa Pohjoismaissa synnynnäistä hypotyreoosia seulotaan vakiintuneen käytännön mukaan kuivaverinäytteistä. Tulos on valmis noin viikon kuluttua näytteenotosta. Nykyään tulokset valmistuvat viikon kuluessa näytteen saapumisesta myös Saskessa.

Tämän pilottitutkimuksen tavoitteena ei ollut optimoida kuivaverinäyteseulonnan aikaviivettä. Viive ei siten ollut arvioitavissa vakiintunutta seulontaa kuvaavalla tavalla. Parhaat hoitotulokset on saatu tyroksiinikorvaushoidolla, joka on aloitettu nopeasti, viimeistään kahden viikon kuluessa lapsen syntymästä. Optimaalista aikaikkunaa ei kuitenkaan ole varmuudella määritelty (7,22,23). Myöskään ei ole tehty satunnaistettua tutkimusta, jossa olisi verrattu kuivaveri- tai napaverinäytteestä tehdyn seulonnan vaikutusta synnynnäistä hypotyreoosia sairastavien lasten kognitiiviseen kehittymiseen. Suomalaisista synnynnäistä hypotyreoosia sairastavista potilaista ei ole tehty kognitiivisia taitoja arvioivaa seurantatutkimusta, jota voisi verrata kansainvälisiin aineistoihin.

Vastasyntyneitä kotiuttavat lastenlääkärit ovat seuranneet hypotyreoosiseulonnan toteutumista sairaaloittain, mutta kattavaa kansallista seurantaa Suomessa ei ole.

Saskessa seurataan synnynnäisten aineenvaihduntasairauksien kuivaverinäyteseulonnan tehokkuutta, sairauksien esiintymistiheyttä ja seulonnan luotettavuutta säännöllisesti. Seuranta kattaa kaikki Suomen vastasyntyneet niissä sairauksissa, jotka sisältyvät ihopistolla kantapäästä otettujen kuivaverinäytteiden analyyseihin. Seulontaan osallistuminen on vapaaehtoista. Tähän liittyy pieni riski seulonnan jäämisestä toteutumatta. Kuivaverinäyteseulontaan osallistumista olisi mahdollista seurata valtakunnallisesti.

Synnynnäisiä aineenvaihduntasairauksia seulotaan kuivaverinäytteistä Suomessa nykyään yhdessä seulontakeskuksessa. Seulonnan keskittäminen on mielekästä osaamisen ja strukturoidun seulontajärjestelmän ylläpitämiseksi. Riskinä ovat poikkeustilanteet, joissa seulontakeskus olisi kyvytön toimimaan tai näytteiden postitusviive kasvaa. Seulontakeskuksen tulee dokumentoidusti arvioida tällaiset riskit ja laatia toimintamalli niiden toteutumisen varalta.

Synnynnäisen hypotyreoosin seulonta voitaisiin liittää osaksi kuivaverinäyteseulontaa koko Suomessa. Kuivaverinäyte- ja napaverinäyteseulonnan tehokkuutta ja toteutumista olisi mahdollista selvittää tätä pilottitutkimusta kattavammin, jos kansalliset seulonnat tehtäisiin määräajan rinnakkain.