Salasyntyisen aivoinfarktin jälkeen tehty avoimen soikean aukon sulku on turvallinen toimenpide

Kaikista iskeemisistä aivoverenkiertohäiriöistä eli aivoinfarkteista ja ohimenevistä aivoverenkiertohäiriöistä (TIA) kolmannes aiheutuu kaulavaltimoiden tai suurten kallonsisäisten valtimoiden ateroskleroosista tai aivojen pienten suonten taudista ja neljännes sydänperäisistä syistä (1). Sydänperäisiin syihin kuuluvat eteisvärinä, tuore sydäninfarkti, tekoläpät ja endokardiitti (2). Aivoinfarkteista 30 %:lle ei tutkimuksissa löydy selvää syytä (1). Näiden salasyntyisten aivoinfarktien osuus on sitä suurempi, mitä nuoremmasta ikäryhmästä on kyse (3).

Sydämen avoin soikea aukko (PFO) on yleinen sattumalöydös salasyntyisen aivoinfarktin saaneilla (4). Sen vallitsevuus väestössä on noin 25 % (5). PFO altistaa salasyntyiselle aivoinfarktille päästämällä laskimoperäisiä verihyytymiä sydämen oikeasta eteisestä vasempaan. Jos aivoinfarktille ei löydy muuta syytä kuin PFO, se voidaan sulkea potilailla, jotka ovat riskissä saada uuden aivoinfarktin. Vaihtoehtona on estää veritulpan syntyminen lääkkeillä. PFO:n sulku estää aivoinfarktin uusiutumista lääkehoitoa tehokkaammin valikoiduilla potilailla (6,7).

Tutkimme PFO-sulun jälkeisiä haittatapahtumia. Tavoitteenamme oli selvittää, onko PFO:n sulku turvallinen ja tehokas tapa estää aivohalvauksen uusiutuminen. Tutkimme haittatapahtumien määrää toimenpiteen, sairaalaseurannan ja 12 kuukauden kliinisen seurannan aikana ja sen jälkeen. Hypoteesimme oli, että haittatapahtumat ovat harvinaisia ja valtaosa niistä ilmaantuu pian sulun jälkeen.

Aineisto ja menetelmät

Aivoinfarktin sairastaneille potilaille tehtiin systemaattiset neurologiset tutkimukset infarktin syyn selvittämiseksi (8,9). Jos heräsi epäily sydänperäisestä embolisaatiosta, eikä ensilinjan tutkimuksissa löytynyt muuta syytä, edettiin sydäntutkimuksiin (10). EKG-monitoroinnilla ja rintakehän päältä tehtävällä sydämen kaikukuvauksella (TTE) pyrittiin poissulkemaan muut aivoinfarktille altistavat tekijät ennen PFO:n sulkua (11). TTE:n avulla arvioitiin myös sydämen rakenteita ja eteisväliseinän liikkuvuutta (6). Ruokatorven kautta tehtävällä sydämen kaikukuvauksella (TEE) (2), transkraniaalisella Doppler-kaikukuvauksella (TCD) (12) ja värikäyrätutkimuksella (13) varmistettiin PFO:n ja oikovirtauksen olemassaolo ja arvioitiin niiden kokoa.

PFO:n sulun aiheet noudattivat kansainvälisiä suosituksia (6,14). Sulun edellytyksenä oli ennen syksyä 2017 kaksi salasyntyiseksi jäänyttä aivoinfarktia ja tämän jälkeen yksi kuvantamisella varmennettu ja emboliseksi sopiva aivoinfarkti. Lisäksi potilaan tuli olla alle 60-vuotias, PFO:n tuli aiheuttaa kuplatestissä vähintään kohtalainen oikovirtaus tai eteisväliseinän tuli olla aneurysmaattinen, eikä muuta selvää syytä aivoinfarktille saanut löytyä (15). Yli 60-vuotiaille sulku tehtiin, mikäli aivoinfarkti toistui antitromboottisesta tai antikoagulaatiohoidosta huolimatta. Rajatapauksissa ja potilailla, joilla oli tyypillisiä ateroskleroosin riskitekijöitä, käytettiin lisäksi ROPE-pisteytystä (Risk of Paradoxal Embolism) päätöksenteon tukena (15,16).

PFO:n sulkutoimenpiteet aloitettiin Hus Helsingin yliopistollisessa sairaalassa 2003. Tutkittavana oli 238 peräkkäistä PFO:n sulkuun Husissa tammikuun 2003 ja joulukuun 2019 välillä ohjattua potilasta. Potilaat, joilla oli lisäksi eteisväliseinän aukko (ASD; n = 7), ja potilaat, jotka kieltäytyivät toimenpiteestä (n = 5), poissuljettiin tutkimuksesta. Sulkuyritysten onnistumisprosentti oli 96 %. Sulkua ei pystytty tekemään yhdeksälle potilaalle, koska PFO-käytävää ei löytynyt (n = 8) tai sydämen eteinen oli liian pieni sulkulaitteelle (n = 1). Yhdelle potilaalle kehittyi sepelvaltimotukos toimenpiteen aikana. Tämä laskettiin sulkutoimenpiteen haittatapahtumiin, mutta muuten poissuljettiin tutkimuksesta. Analysoimme loput 216 potilasta.

PFO:n sulku tehtiin kaikukuvaus- ja läpivalaisuohjauksessa, mikä mahdollisti eteisväliseinän anatomian arvioinnin ja sulkulaitteen sijainnin varmistamisen (11). Sulkutoimenpiteessä ohut katetri vietiin kaikuohjauksella avatun nivuslaskimoyhteyden kautta PFO:n läpi (11). PFO:n koko mitattiin joustavalla pallolla, minkä perusteella valittiin sulkulaitteen koko (15). Lista sulkulaitteista kokoineen on liitetaulukossa 1. Laite vietiin vasempaan eteiseen PFO:n läpi ja ensin sen vasen ja sitten oikea levy avattiin (11). Laitteen oikea asemointi varmistettiin kaikukuvauksella ja läpivalaisulla (11).

Aivoinfarktin yhteydessä aloitettua asetyylisalisyylihappoa tai klopidogreeliä jatkettiin sulusta huolimatta pysyvänä lääkkeenä (6). Potilaat pyrittiin kotiuttamaan toimenpiteen jälkeisenä päivänä. Tutkimuksen seuranta-ajan mediaani oli 1,2 vuotta (alakvartiili 1,0; yläkvartiili 2,7) sulun jälkeen. Eteisvärinää seulottiin EKG:lla kolmen ja 12 kuukauden kohdalla. Oireisille, rytmihäiriötuntemuksia kokeneille, tehtiin lisäksi 24 tunnin Holter-tutkimus. Jäännösoikovirtauksen olemassaoloa arvioitiin värikäyrätutkimuksella ja TCD:llä 12 kuukautta sulun jälkeen. Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS-ohjelmalla (v28).

Tulokset

Tutkittavat olivat 17–73-vuotiaita ja heistä 134 oli miehiä ja 82 naisia (taulukko 1). Yhdelläkään ei todettu eteisvärinää ennen sulkua. Pitkäaikaistuloksen selvittämiseksi potilaille tehtiin 12 kuukautta sulun jälkeen joko värikäyrätutkimus (n = 104; 48 %) tai TCD-tutkimus (n = 57; 26 %). Jäännösoikovirtaus todettiin seitsemällä potilaalla (3,2 %) värikäyrätutkimuksessa ja 13 potilaalla (23 %) TCD:ssä. Näillä ei todettu yhteyttä uusintatapahtumiin. Haittatapahtumat sulkutoimenpiteessä, sairaalaseurannassa ja tavanomaisen kliinisen seurannan aikana ja sen jälkeen on tiivistetty taulukkoon 2.

Yleisimpiä haittatapahtumia sairaalaseurannassa olivat rytmihäiriöt (n = 10), kuten harvalyöntisyys (n = 4), kammiolisälyöntisyys (n = 3), tilapäinen Mobitz 1 -tyypin eteis-kammiokatkos (n = 3), tilapäinen kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (n = 1) ja kohtauksellinen eteislepatus (n = 1). Yhdeksän potilasta koki pyörtymistä enteileviä oireita ja yksi pyörtyi. Yhdeksällä potilaalla oli neurologisia oireita, joihin kuuluivat päänsärky tai migreeni (n = 7), migreeniaura (n = 2), raajan puutuminen (n = 2) ja kasvojen puutuminen (n = 2). Reisilaskimoyhteyteen liittyviä komplikaatioita (n = 6) olivat nivusresistenssit (n = 6), merkittävät nivusverenpurkaumat (n = 2) ja nivusen valeaneurysma (n = 1).

Kolme haittatapahtumaa johti sairaalassaoloajan pitkittymiseen (taulukko 2). Kaksi potilasta oli syketelemetriassa kaksi yötä PFO:n sulun jälkeen, toinen tilapäisen eteis-kammiokatkoksen ja toinen toimenpiteessä tulleen eteisvärinän ja sen jälkeisen kammiolisälyöntisyyden takia. Kolmas potilas oli sairaalahoidossa hieman yli viikon nivusen valeaneurysman kirurgisen hoidon vuoksi.

Kahdentoista kuukauden kliinisen seurannan aikana 39 potilaalla (18 %) oli haittatapahtuma, joka johti ylimääräiseen terveydenhuollon yhteydenottoon (taulukko 2). Heistä 24 (62 %) hakeutui päivystykseen, josta 21 (88 %) kotiutui. Kolme, joista kaikilla oli reisilaskimoyhteyteen liittyvä komplikaatio, otettiin sairaalahoitoon. Kaksi potilasta, joilla oli nivusen valeaneurysma, kotiutui yhden yön jälkeen. Toinen heistä tarvitsi kirurgista hoitoa myöhemmin. Kolmas potilas, jolle oli kehittynyt vatsakalvontakainen verenpurkauma, sai antibioottihoitoa ja oli sairaalahoidossa kaksi viikkoa. Suurin osa haittatapahtumista ilmaantui pian kotiutumisen jälkeen.

Kahdentoista kuukauden kliinisen seurannan jälkeen neljällä potilaalla oli eteisvärinä. Kolme potilasta kuoli seurannan aikana; yksi liikenneonnettomuudessa, toinen levinneeseen syöpään ja kolmas tuntemattomasta syystä. Kaksi potilasta sai seurannan aikana uuden aivoinfarktin, yksi uuden TIA-kohtauksen ja yksi potilas sekä aivoinfarktin että TIA:n. Kaikki uudet aivotapahtumat (n = 5) ilmaantuivat neljällä potilaalla (1,9 %) yli 12 kuukautta sulun jälkeen. Kaikilla potilailla oli asetyylisalisyylihappolääkitys. Kahdelle näistä potilaista tehtiin värikäyrätutkimus sulun jälkeen, eikä kummallakaan ollut todettavissa oikovirtausta. Yhdelläkään uuden aivotapahtuman saaneista ei ollut eteisvärinää ennen sulkua tai sen jälkeen. Uusia aivotapahtumia ilmaantui keskimäärin 0,96 %/v ja aivoinfarkteja 0,58 %/v.

Päätelmät

Tutkimme PFO:n sulun aiheuttamia haittatapahtumia ja sulun kykyä estää uusia aivoinfarkteja. Tulostemme perusteella haittatapahtumia on vähän ja suurin osa niistä ilmaantuu pian sulkutoimenpiteen jälkeen. Toimenpiteestä johtuvat harmillisimmat haittatapahtumat, kuten rytmihäiriöt ja reisilaskimoyhteyden ongelmat, ilmenivät sairaalaseurannassa tai ensimmäisten sulun jälkeisten kuukausien aikana. Haittatapahtumat harvoin pidensivät sairaalahoidon kestoa tai johtivat uuteen terveydenhuollon yhteydenottoon tai sairaalajaksoon. Päivystyskäyntiin johtaneissa tapahtumissa lähes kaikki potilaat kotiutuivat suoraan päivystyksestä. Neljä potilasta sai aivoverenkiertohäiriön seurannan aikana ja kolme kuoli.

PFO:n sulun ja lääkehoidon tehoa aivoinfarktin uusinnan estossa on verrattu satunnaistetuissa tutkimuksissa, joissa salasyntyisen aivoinfarktin jälkeen PFO-sulkupotilaille ilmaantuu merkittävästi vähemmän uusintatapahtumia kuin lääkkein hoidetuille (6,7,17,18,19). Tutkimuksissa potilaat olivat alle 60-vuotiaita ja heillä oli kuvantamisella varmennettu aivoinfarkti, mutta vain vähän ateroskleroosin riskitekijöitä tai muita aivoinfarktille altistavia tekijöitä, kuten eteisvärinää. Lääkehoidossa on käytetty antikoagulaatiohoitoa ja antitromboottista lääkitystä, joiden kyvyssä estää aivoinfarktin uusiutuminen ei ole todettu selvää eroa (6,20,21,22). Lääkityksen valinnassa tulee punnita yksilöllisesti potilaan verenvuotoriskiä suhteessa aivoinfarktin uusiutumisriskiin, koska antikoagulaatiohoitoon liittyy suurempi merkittävän verenvuodon riski (6,21).

Aivoverenkiertohäiriö uusiutui neljällä potilaallamme seurannan aikana. Vaikka PFO:n sulun on valikoiduilla potilailla todettu tehokkaasti vähentävän aivoinfarktin uusiutumista, se ei täysin poista sen mahdollisuutta. Aivoinfarkti voi tulla muullakin mekanismilla, ja sulku suojaa vain PFO-peräisiltä aivoinfarkteilta. Lääkehoito voi puolestaan suojata myös muilla mekanismeilla syntyviltä aivotapahtumilta, jos potilaalla on yleisiä aivoinfarktin riskitekijöitä (7). Tästä syystä PFO-sulkupotilaat tarvitsevat pysyvän antitromboottisen hoidon. Salasyntyisen aivoinfarktin jälkeen, potilaan käyttäessä antitromboottista tai antikoagulaatiolääkitystä, uusintainfarktin riski on noin 2 %/v (15). PFO:n sulun jälkeen, potilaan käyttäessä antitromboottista lääkitystä, riski on noin 0,5 %/v (15).

PFO:n sulkuun on todettu liittyvän suurentunut eteisvärinän ja eteislepatuksen riski lääkehoitoon verrattuna (7,18,19). Lisäksi keuhkoveritulpan ja syvän laskimotukoksen riski saattaa suurentua PFO:n sulun jälkeen lääkehoitoon verrattuna (17). Merkittävän verenvuodon tai vakavien haittatapahtumien esiintymisessä ei ole todettu eroa sulun ja lääkehoidon välillä, kuten ei myöskään uusien TIA-kohtausten määrässä tai kuolleisuudessa (7,17,18,19).

Tuoreissa satunnaistetuissa tutkimuksissa haittatapahtumien ilmaantuvuus sulun jälkeen on ollut keskimäärin 33 %:n luokkaa (17,18,19). Eteisvärinän tai -lepatuksen riski PFO:n sulun jälkeen on ollut noin 5 % (7,17,18,19) ja ne ovat ilmenneet toimenpiteessä tai nopeasti sen jälkeen ja poistuneet suurimmalla osalla kolmen kuukauden seurannassa (7,18,19,23). Pitkäkestoista rytmimonitorointia ei ole käytetty PFO:n sulun jälkeen, joten todellista eteisvärinän ilmaantuvuutta ei ole systemaattisesti tutkittu. Kirjallisuudessa keuhkoveritulpan tai syvän laskimotukoksen riski sulun jälkeen on ollut 0,6 % (17) ja merkittävän verenvuodon 0,8 % (18). Sulun jälkeen uuden aivoinfarktin on saanut noin 0,3 %/v ja uuden TIA:n noin 0,5 %/v (17,18,19). Kuolleisuus on sulkuryhmässä ollut noin 0,1 %/v (17,18,19). Omat tuloksemme eivät oleellisesti eroa näistä kansainvälisistä luvuista.

Yli 60-vuotiaiden potilaiden PFO:n sulun tehosta ei ole näyttöä. Tässä ikäryhmässä potilailla on paljon muitakin aivoverenkiertohäiriöille altistavia tekijöitä. Jos yli 60-vuotias potilas kuitenkin saa toistuvia aivoinfarkteja antitromboottisesta tai antikoagulanttilääkityksestä huolimatta, eikä muuta selvää syytä aivoinfarkteille löydy, voidaan PFO:n sulkua harkita yksilöllisesti.

Tutkimuksemme vahvuutena on prospektiivisuus ja se, että mukaan otettiin kaikki peräkkäiset aivoinfarktin sairastaneet, toimenpiteen kriteerit täyttäneet potilaat. Suurin osa näistä potilaista halusi toimenpiteen. Meillä oli myös kaikki potilastiedot käytössämme. Tutkimuksen heikkoutena on lääkehoitovertailuryhmän puuttuminen, suhteellisen lyhyt seuranta-aika ja se, että potilaita oli mukana vain yhdestä keskuksesta.

Tutkimuksen perusteella PFO:n sulkutoimenpiteiden onnistuminen ja siitä saatava hyöty vastaavat kansainvälisiä lukuja. Toimenpide on hyvin siedetty ja seurannan aikana ilmaantui vähän haittatapahtumia. Tutkimustulosten johdosta kotiutamme potilaita jo toimenpidepäivänä, ja suunnitelmissa on luopua nykyisen rutiinin mukaisesta 12 kuukauden seurantakäynnistä, koska siitä ei ole potilaille hyötyä.

Kirjoittajien ilmoittama käsikirjoitukseen liittyvä rahoitus: Sydäntutkimussäätiö (http://dx.doi.org/10.13039/501100005633).

Eettinen lupa: Hus eettisen lautakunnan hyväksymä (HUS/1820/2019). Tutkimuksessa on noudatettu Helsingin julistuksen periaatteita.