COVID-19-tautia aiheuttava SARS-CoV-2-virus levisi nopeasti ympäri maailman. Maailman terveysjärjestö (WHO) julisti pandemian maaliskuussa 2020 (1,2).

Pandemian alussa COVID-19-tautiin ei tunnettu tehokkaita lääkkeitä (3). Maaliskuussa 2020 WHO käynnisti suuren, pragmaattisen, adaptiivisen monikansallisen satunnaistetun Solidarity-tutkimuksen selvittämään eri lääkehoitojen tehoa sairaalahoitoiseen COVID-19-tautiin (4).

Ensi vaiheessa tutkimus sisälsi viisi tutkimushaaraa, joiden tavoitteena oli tutkia lupaavaksi arvioitujen neljän lääkkeen (remdesiviiri, hydroksiklorokiini, lopinaviiri-ritonaviiri ja lopinaviiri-ritonaviiri interferonibeeta-1a:n kanssa) vaikutusta COVID-19-taudin vuoksi sairaalaan joutuneiden potilaiden kuolleisuuteen standardihoitoon verrattuna. Tutkimus on adaptiivinen, eli tutkimuksen edetessä aiempia tutkimushaaroja voidaan keskeyttää ja uusia tutkimushaaroja aloittaa.

Remdesiviiri on viruksen RNA-polymeraasin estäjä, jota alun perin kehitettiin C-hepatiitin hoidoksi ja sittemmin tutkittiin ebola- ja Marburg-virusinfektioissa. Tutkimusta käynnistäessä sen tiedettiin estävän SARS-CoV-2-viruksen monistumista koeputkessa (5,6) sekä vähentävän hengitystieoireita ja keuhkovaurioita reesusapinoilla 12 tuntia SARS-CoV-2-altistuksen jälkeen annosteltuna (7). Ihmisillä remdesiviiri lyhensi vakavan COVID-19-taudin sairaalahoidon kestoa lumekontrolloidussa amerikkalaistutkimuksessa (8), mutta remdesiviirin vaikutuksesta kuolleisuuteen ei ollut luotettavaa näyttöä.

Tässä artikkelissa raportoimme monikansallisen tutkimuksen osana olleiden suomalaisten potilaiden (Solidarity Finland) remdesiviirihaaran tulokset sekä kaikkien satunnaistettujen remdesiviiritutkimusten meta-analyysin (9). Kansainvälisen Solidarity-tutkimuksen tuloksia on julkaistu aiemmin (4,9).

Aineisto ja menetelmät

Tutkimusasetelma

Solidarity Finland on pragmaattinen, adaptiivinen, satunnaistettu ja avoin lääketutkimusalusta, joka on luotu ja kehitetty COVID-19-pandemian aikana (kuvio 1).

Pragmaattisella tutkimusasetelman ja yksinkertaisten sisäänottokriteereiden avulla potilaiden rekrytointi, kokeellinen hoito ja seuranta kyettiin yksinkertaistamaan pandemian aiheuttamaan sairaaloiden ylikuormitukseen soveltuvaksi. Potilaista kerättiin vain kliiniseen päätöksentekoon tarvittavaa ja potilaille merkityksellistä tietoa, jota kertyi normaalin rutiinihoidon ohessa (10,11).

Keväällä 2020 Solidarityn tutkimushaarat olivat hydroksiklorokiini, lopinaviiri–ritonaviiri, lopinaviiri–ritonaviiri inteferonibeeta-1a:n kanssa ja remdesiviiri. Suomi osallistui tutkimuksen alkaessa toukokuussa 2020 remdesiviiri- ja hydroksiklorokiinihaaroihin. Hydroksiklorokiinihaara ehdittiin kuitenkin sulkea ennen kuin Suomessa oli rekrytoitu yhtäkään potilasta (kuvio 1).

Satunnaistaminen ja tutkimushoito

Satunnaistimme potilaat 1:1-suhteessa standardihoito- ja remdesiviiriryhmien välillä internetpohjaisella Castor EDC -tiedonkeruu- ja hallintaohjelmalla (www.castoredc.com; Amsterdam, Alankomaat). Kumpaakin ryhmää hoidettiin vakiintuneen käytännön mukaan, ja remdesiviiriryhmä sai vakiintuneen hoidon lisäksi remdesiviiriä. Lumeinfuusioita ei käytetty, joten sekä potilas että hoitohenkilökunta tiesivät, kumpaan tutkimusryhmään potilas kuului. Mikäli vakiintunut hoito muuttui tutkimuksen aikana, muutos toteutui samanlaisena kummassakin ryhmässä.

Koska tutkimuksen toteuttamisen aikana deksametasonista tuli luotettavaa näyttöä sen kuolleisuutta vähentävästä vaikutuksesta (12), se otettiin käyttöön sairaaloissa satunnaistamisesta riippumatta paikallisten hoito-ohjeiden mukaisesti. Remdesiviiriannos oli ensimmäisenä päivänä 200 mg ja seuraavina päivinä 100 mg suoneen annettuna, joko kotiutumiseen asti tai enintään 10 päivän ajan.

Tutkimuspotilaat

Tutkimuksen sisäänottokriteerit olivat i) vähintään 18 vuoden ikä, ii) PCR-varmistettu COVID-19-tauti, iii) sairaalahoidon tarve (riippumatta oireiden kestosta) ja iv) tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumisesta ja v) ei suunniteltua sairaalasiirtoa tutkimukseen osallistumattomaan sairaalaan seuraavan 72 tunnin aikana.

Tutkimuksen poissulkukriteerit olivat i) alle 3 kk:n elinajanodotteeseen johtava vakava pitkäaikaissairaus, ii) yli viisinkertaisesti viitevälin ylärajaa suurempi aminotransferaasipitoisuus (ALAT tai ASAT), iii) muu vakava akuutti sairaus viimeisen 7 päivän aikana (esimerkiksi sydäninfarkti), iv) yliherkkyys käytetyille lääkkeille, v) raskaus tai imetys, vi) mikä tahansa lääkärin arvioima este tutkimukseen osallistumiselle, vii) osallistuminen toiseen lääketutkimukseen (tai tutkimuslääkkeen käyttö jo sairaalaan saapuessa) sekä viii) vaikea-asteinen (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta.

Päätetapahtumat

Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolema sairaalahoidon aikana. Muita päätetapahtumia olivat sairaalahoidon kesto sekä invasiivisen ventilaation (hengityslaitehoidon) tai tehohoidon tarve. Haittatapahtumista raportoimme lisäksi molemmista ryhmistä Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -luokituksen vähintään 3. asteen haittatapahtumat (13) sekä vakavat haittatapahtumat (14). Remdesiviiriryhmästä raportoimme myös 1.–2. asteen haittatapahtumat, jos ne johtivat remdesiviirilääkityksen keskeytykseen.

Analyysit

Päätetapahtumien pienen määrän vuoksi raportoimme päätetapahtumien lukumäärät, prosenttiosuudet ja niiden luottamusvälit. Tulokset raportoidaan hoitoaikeen mukaan (”intention to treat”).

Tutkimuslupa ja eettinen arviointi

Ennen potilaiden rekrytoinnin aloittamista kansallinen lääkeviranomainen Fimea sekä Valtakunnallinen lääketieteellinen tutkimuseettinen toimikunta Tukija antoivat tutkimussuunnitelmalle puoltavan lausunnon. Lisäksi haimme alueelliset tutkimusluvat kustakin osallistuvasta sairaanhoitopiiristä tai -alueesta erikseen. Koska tutkimus on adaptiivinen, lupaprosessit on tehty useita kertoja tutkimuksen edetessä (kuvio 1). Tutkimus oli WHO:n ja sen jäsenvaltion yhteistyöhanke, joten siitä tehtiin myös WHO:n sekä sosiaali- ja terveysministeriön (STM) välinen sopimus.

Tulokset

Tutkimus oli valmis aloittamaan rekrytoinnin toukokuussa 2020, mutta silloin epidemian ensimmäinen aalto Suomessa oli jo pääsosin hiipunut. Rekrytointi remdesiviirihaaraan tapahtui Suomen toisen epidemia-aallon aikana 23.7.2020–27.1.2021 (kuviot 1 ja 2). Rekrytoimme yhdestätoista tutkimussairaalasta yhdeksässä sairaanhoitopiirissä yhteensä 208 potilasta (kuvio 3), mikä vastasi 23 %:a tutkimussairaaloissa kyseisenä aikana hoidetuista potilaista (liitetaulukko 1). Rekrytointi päättyi WHO:n sulkiessa remdesiviirihaaran maailmanlaajuisesti.

Potilaat

Satunnaistettujen potilaiden (taulukko 1) mediaani-ikä oli 58,5 vuotta (kvartaaliväli 50–68 v; vaihteluväli 25–88 v), miehiä oli 64 % ja painoindeksin keskiarvo 30,6 kg/m ² (keskihajonta 6,2). Lähtötilanteessa lisähappea (viikset, maski tai korkeavirtauksinen happi nenäkanyylin kautta) sai 76 %. Poikkeava keuhkokuvalöydös todettiin lähtötilanteessa 75 %:lla potilaista.

Toteutunut remdesiviirihoito

Remdesiviiriryhmään satunnaistetuista 114 potilaasta 112 (98 %) sai vähintään yhden remdesiviiri-infuusion, kaksi (2 %) kieltäytyi satunnaistamisen jälkeen. Remdesiviiri aloitettiin 65 potilaalle (58 %) sairaalaantulo- tai sitä seuraavana päivänä, 36 potilaalle (32 %) toisena ja 10 potilaalle (9 %) kolmantena sairaalaan tuloa seuraavana päivänä sekä kahdelle (2 %) myöhemmin. Remdesiviirihoidon keston mediaani oli 5 päivää (kvartaaliväli IQR 4–8).

Muu hoito

Glukokortikoideja sai remdesiviiriryhmässä 79 potilasta (69 %, 95 % luottamusväli LV 60–78 %) ja standardihoitoryhmässä 72 potilasta (77 %, 95 % LV 67–85 %). Happihoitoa sai sairaalajakson aikana 98 potilasta (86 %, 95 % LV 78–92 %) remdesiviiriryhmässä ja 82 potilasta (87 %, 95 % LV 79–93 %) standardihoitoryhmässä.

Sairaalakuolleisuus

Sairaalahoidon aikana remdesiviiriryhmässä kuoli yksi (1 %) potilas ja standardihoitoryhmässä neljä (4 %) (taulukko 2). Kuolinsyy oli kaikissa tapauksissa COVID-19-infektion aiheuttama hengitysvajaus.

Muut päätetapahtumat

Invasiiviseen hengityslaitehoitoon joutui remdesiviiriryhmästä kuusi (5 %) ja standardihoitoryhmästä viisi potilasta (5 %) (taulukko 2). Ei-invasiiviseen ventilaatioon (mutta ei hengityslaitehoitoon) joutui remdesiviiriryhmästä seitsemän (7 %, 95 % LV 3–12 %) ja standardihoitoryhmästä yhdeksän (10 %, 95 % LV 5–17 %) potilasta. Tehohoitoa sai remdesiviiriryhmässä 12 (11 %) ja standardihoitoryhmässä 11 (12 %) potilasta.

Sairaalahoidon mediaanikesto oli remdesiviiriryhmässä 8 ja standardihoitoryhmässä 8,5 päivää (taulukko 2). Post hoc -analyysissä sairaalahoidon kesto oli pitkittynyt eli yli 14 päivää remdesiviiriryhmässä 15 (13 %) ja standardihoitoryhmässä 26 potilaalla (28 %) (riskisuhde 0,48, 95 % LV 0,27–0,84).

Haittatapahtumat

Maksaentsyymien lisääntyminen vähintään 5-kertaisesti yli viitealueen ylärajan todettiin remdesiviiriryhmässä kuudella (5 %) potilaalla ja standardihoitoryhmässä kahdella (2 %) (taulukko 2). Maksaentsyymien lisääntymisen yhteydessä remdesiviirihoito keskeytettiin eikä vakavia hepatiitteja tai maksan vajaatoimintatapauksia kehittynyt. Kaksi potilasta (2%) remdesiviiriryhmästä halusi keskeyttää lääkkeen lievien subjektiivisten haittatapahtumien vuoksi (toisella lihaskipuja ja vapinaa; toisella ummetusta ja tiheävirtsaisuutta).

Remdesiviiritutkimusten meta-analyysi

Monikansallisen Solidarity-tutkimuksen yhteydessä julkaistiin remdesiviiriä lumelääkkeeseen tai standardihoitoon verranneiden satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysi. Meta-analyysi sisältää yhteensä 11 029 potilasta ja 1 521 kuolemaa. Solidarity-tutkimuksen osuus on 75,0 % potilasmäärästä ja 81,9 % kuolemantapauksista (kuvio 4). Meta-analyysissä remdesiviiri-ryhmän potilaiden kuolleisuus oli 13,3 % ja verrokkiryhmän 14,3 %. Kaikkia potilaita koskevassa meta-analyysissä ryhmien välinen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (suhteellinen riski 0,91; 95 % LV 0,82–1,01). Satunnaistamisen hetkellä tarvitun hengitystuen mukaan tehdyssä alaryhmäanalyysissä potilaiden, joilla ei ollut ei-invasiivisen tai invasiivisen hengityslaitehoidon tarvetta, kuolleisuus remdesiviiriryhmässä oli 13,4 % ja verrokkiryhmässä 15,4 % (riskisuhde 0,85; 95 % LV 0,75–0,96).

Päätelmät

Monikansallinen WHO Solidarity on potilasmäärältään selvästi suurempi remdesiviirin tehoa COVID-19-taudissa selvittävä satunnaistettu tutkimus kuin kaikki muut tutkimukset maailmassa yhteensä (9). Solidarity Finland on potilasmäärältään monikansallisen tutkimuksen yhdenneksitoista suurin osa ja selvästi suurempi satunnaistettu COVID-19-taudin lääkehoitoa selvittävä tutkimus kuin kaikki muut satunnaistetut COVID-19-lääketutkimukset Suomessa yhteensä.

Remdesiviiri osoittautui tutkimuksessa hyvin siedetyksi. Vaikka WHO Solidarity -tutkimuksessa (9) tai kaikkien tutkimusten meta-analyysissä ei havaittu remdesiviirin vaikuttavan sairaalaan joutuneiden COVID-19-potilaiden kuolleisuuteen, kaikkien remdesiviiritutkimuksista tehdyn meta-analyysin alaryhmäanalyysissä havaittiin remdesiviirin vähentävän kuoleman suhteellista riskiä 15 % ja absoluuttista riskiä 2,0 % sairaalahoitoisilla COVID-19-potilailla, jotka eivät lääkitystä aloitettaessa saaneet ei-invasiivista tai invasiivista hengityslaitehoitoa (9).

COVID-19-taudin alkuvaihetta hallitsee varhainen viremiavaihe ja vakavat oireet kehittyvät taudin edetessä hyperinflammatoriseen vaiheeseen, jolloin immuunijärjestelmän ylireagointi aiheuttaa kudostuhoa (15). Virustaudeissa viruslääkkeiden teho on suurimmillaan mahdollisimman varhain annettuna, jolloin viruksen monistumista voidaan hillitä.

Lumekontrolloidussa yli 550 avohoitopotilaalla tehdyssä satunnaistetussa tutkimuksessa varhain annettu remdesiviiri vähensi sairaalahoitoon johtumisen riskiä 5,3 %:sta 0,7 %:iin (suhteellisen riskin vähenemä 87 %, 95 % LV 41–97 %) (16). Solidarity-tutkimuksen tulokset sopivat tähän viitekehykseen. Remdesiviiristä voi olla hyötyä sairaalaan joutuneilla potilailla, joiden taudinkuva on lähtötilanteessa lievempi. Sairaalaan jouduttaessa viruslääkkeiden aikaikkuna on kuitenkin sulkeutumassa ja hengitysvajauksen edelleen syventyessä sairaus on todennäköisesti edennyt hyperinflammatoriseen vaiheeseen, jolloin remdesiviiristä ei ole enää apua.

Pitkittynyttä sairaalahoitoa (yli 14 päivää) esiintyi enemmän standardihoitoryhmässä. Tämä post hoc -analyysin havainto on linjassa noin tuhannen sairaalapotilaan lumekontrolloidun ACTT-tutkimuksen (8) kanssa, mutta ei globaalin Solidarity-tutkimuksen kanssa (9). Suomen osatutkimuksen potilaat tarvitsivat sairaalaan tullessa harvemmin hengityslaitehoitoa ja olivat täten luultavasti varhaisemmassa vaiheessa tautia, kuin keskimäärin Solidarity-tutkimuksen muissa maissa. Tähän liittyen on mahdollista, että Suomessa remdesiviiri vähensi pitkittyneitä sairaalahoitojaksoja siitäkin huolimatta, että avoimessa tutkimusasetelmassa interventioryhmän potilaita saatetaan jättää sairaalaan saamaan lääkettä suoneen ylimääräisiksi hoitopäiviksi.

Pohdittaessa remdesiviirin asemaa sairaalahoitoisessa COVID-19-sairaudessa, sen mahdollisia hyötyjä tulee punnita suhteessa lääkkeen annostelusta, hinnasta ja toimitusketjusta syntyviin resurssikustannuksiin. Remdesiviirin käyttöä kannattaa harkita COVID-19-potilaiden (sairaalahoidon) varhaisvaiheessa (

Lue myös

• Palko perustaa suositukset näyttöön
• Väestön jakaminen omalääkäreille parantaa hoidon jatkuvuutta
• Kliininen lääketutkija, reagoi tai tutkimuksesi voidaan keskeyttää