Pandemiarokotteen yhteys lasten narkolepsian esiintyvyyden äkilliseen lisääntymiseen Suomessa

Suomessa otettiin lokakuussa 2009 valtakunnallisesti käyttöön strategisen priorisointiohjeen mukaisesti AS03-adjuvantilla tehostettu Pandemrix-rokote väestön suojaamiseksi hengenvaarallista ja erilaisia vakavia tauteja aiheuttavaa A(H1N1)-pandemiainfektiota vastaan (taulukko 1) (1). Muita pandemiarokotteita ei Suomessa ollut saatavissa. Rokottaminen aloitettiin heti, kun rokotetta saapui maahan eli 12.10.2009. Euroopan lääkeviraston (EMA) suositusten mukaisesti aloitettiin rokotteen haittavaikutusten tehostettu passiivinen seuranta. Muutamaa kuukautta A(H1N1)-epidemian ja pandemiarokotusten antamisen jälkeen havaittiin poikkeuksellisen suuri määrä lasten ja nuorten narkolepsia-katapleksiatapauksia (2). Narkolepsia ei ollut EMA:n tehostetusti seurattavaksi suosittelemien haittatapahtumien joukossa.

Narkolepsia on harvinainen krooninen neurologinen unihäiriö, johon liittyy poikkeavaa päiväaikaista väsymystä ja pakonomaista nukahtamista sekä katapleksiaa eli äkillisiä tunnereaktioihin liittyviä lihasvoiman menetyskohtauksia. Narkolepsiaa ei ennen A(H1N1)-pandemiaa oltu koskaan raportoitu rokotusten yhteydessä (3,4). Narkolepsian etiologiaa ei tarkoin tunneta. Keskeisinä tekijöinä narkolepsian synnyssä perimältään alttiilla henkilöillä pidetään immunologisia mekanismeja (5,6,7). Lisäksi on esitetty, että immuunijärjestelmään vaikuttavat ympäristötekijät, kuten A-streptokokki ja virusinfektiot, voivat laukaista taudin tai nopeuttaa sen kehittymistä (6,8-14).

Arvioimme Pandemrix-rokotteen sekä lasten ja nuorten äkillisen narkolepsian välistä yhteyttä (2) selvittämällä ensin narkolepsian ilmaantuvuutta Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) ylläpitämän valtakunnallisen hoitoilmoitusrekisterin (HILMO) tietojen avulla ja tekemällä sitten väestöpohjaisen takautuvan kohorttitutkimuksen saadaksemme tarkempaa tietoa lisääntyneiden narkolepsiatapausten yhteydestä pandemiarokotteeseen.

Menetelmät

Tutkimuksessa voitiin tarkastella koko väestöä väestörekisterikeskuksen tietojen avulla.

Altistus Pandemrix-rokotteelle

Pandemrix-rokotetta annettiin 19-vuotiaille ja sitä nuoremmille pääasiassa viikoilla 44-52/2009 (kuvio 1). Rokotukset kirjattiin perusterveydenhuollon potilastietojärjestelmiin. Tutkimusta varten näistä tietokannoista poimittiin kaikki syyskuuhun 2010 mennessä Pandemrix-rokotuksen saaneiden henkilötunnukset ja rokotuspäivät. Altistustietojen kattavuus varmistettiin tutkimalla väestörekisteristä satunnaisesti poimittujen 1 000 henkilön rokotustiedot.

Narkolepsian ilmaantuvuus

Tiedot kaikkien Suomen sairaaloiden avohoitokäynneistä ja sairaalahoitotapauksista, joille oli kirjattu narkolepsian ICD-10-koodi G47.4 kerättiin valtakunnallisesta terveydenhuollon hoito-ilmoitusrekisteristä vuosilta 1999-2009 ja sairaanhoitopiirien rekistereistä vuodelta 2010. Sama haku suoritettiin vuoden 2010 osalta myös kolmen narkolepsiadiagnoosin tekemiseen kykenevän erikoissairaanhoidon terveyskeskuksen rekistereistä. Henkilön ensimmäinen päädiagnoosimerkintä G47.4 vuosien 1999-2010 aineiston perusteella tulkittiin henkilön narkolepsiadiagnoosipäiväksi.

Takautuva kohorttitutkimus

Todettuamme, että narkolepsian ilmaantuvuus lisääntyi ainoastaan 4-19-vuotiaiden ikäryhmässä (2), suunnittelimme takautuvan kohorttitutkimuksen, joka kattoi kaikki 1.1.1991-31.12.2005 syntyneet ja Suomessa vuosien 2009-2010 aikana asuneet lapset. Pääanalyysia varten seurantakausi tälle kohortille asetettiin alkamaan 1.1.2009 ja päättymään 15.8.2010, päivää ennen kuin Ruotsin terveysviranomaiset julkistivat lehdistötiedotteen Pandemrix-rokotusta seuranneista narkolepsiatapauksista.

Erityistä huomiota kiinnitettiin tautitapausten diagnoosin varmistamiseen ja sairastumisen ajankohdan täsmälliseen määrittämiseen. Kaikki kohorttiin kuuluvien ja vuosina 2009-2010 ICD-10-koodilla G47.4 diagnosoitujen uusien potilaiden asiaankuuluvat asiakirjat käytiin läpi (2). Kaksi narkolepsia-asiantuntijaa tarkasti potilasasiakirjat riippumattomasti ja luokitteli tapaukset ns. Brighton Collaboration -kriteerien mukaisesti diagnoosien paikkansapitävyyden varmuusasteen mukaan. Diagnostiset kriteerit on johdettu American Academy of Sleep Medicinen narkolepsiakriteereistä, joita on laajennettu diagnoosin luotettavuuden arvioinnilla. Erimielisyyttä aiheuttavissa tapauksissa diagnoosin lopullisen osuvuuden selvitti kolmen muun narkolepsia-asiantuntijan muodostama paneeli. Pääanalyysissa tapaus katsottiin narkolepsiaksi, jos se sai luokituksekseen tason 1, 2 tai 3 diagnoosin todennäköisyyden mukaisesti tason 1 edustaessa varminta diagnoosia (taulukko 2).

Pääanalyysissa narkolepsiaan sairastumisen ajankohdaksi katsottiin se päivämäärä, jona koulun terveydenhoitaja, lääkäri tai muu terveydenhuollon ammattilainen oli perehtynyt potilaan tilanteeseen ja kirjannut havaintonsa potilasasiakirjoihin, kun potilas itse tai hänen vanhempansa oli valittanut poikkeavaa päiväaikaista väsymystä. Tämän katsottiin olevan varhaisin ajankohta sairastumisen objektiiviseksi toteamiseksi ja - toisin kuin muut mahdolliset sairastumisen ajankohdan määritelmät - myös vähemmän altis mediakohun vaikutukselle.

Herkkyysanalyyseissa käytettiin kolmea muutakin sairastumisajankohdan määritelmää, jotta vertailu aikaisempiin rekisteritietoihin ja muihin tutkimuksiin olisi mahdollista:

1 Potilaan tai vanhemman muistikuva: Kaksi asiantuntijaa antoi riippumattomat arvionsa oireiden (poikkeava päiväväsymys ja/tai katapleksia) ilmaantumisajankohdasta käymällä potilasasiakirjat läpi. Diagnoosia kirjatessa oli yleensä kirjattu myös potilaan tai hänen vanhempansa oma ilmoitus oireiden ilmaantumisajankohdasta. Analyysissä käytettiin näiden kahden päivämääräarvion keskiarvoa.

2 Lähete: Yleislääkärin lastenlääkärille tai lastenneurologille kirjoittaman lähetteen päivämäärä.

3 Diagnoosi: Diagnoosipäivämäärä on se päivämäärä, jona ICD-10-koodi G47.4 kirjattiin sairastuneen potilasasiakirjoihin ensimmäisen kerran.

Tilastolliset menetelmät

Narkolepsian ilmaantuvuutta Pandemrix-rokotteelle altistumisen jälkeen ja narkolepsian ilmaantuvuutta ilman Pandemrix-rokotealtistusta verrattiin Poisson-regressiomallilla. Pandemiarokotetta pidettiin aikariippuvana muuttujana: tutkittavan katsottiin siirtyneen altistumattomasta tilasta altistuneeseen tilaan rokotteen antamishetkellä. Narkolepsiatapaukset ryhmiteltiin sen mukaan, oliko tutkittava rokotettu sairastumisajankohtana. Painottavana tekijänä analyysissa käytettiin kohortin seuranta-aikoja altistumattomassa ja altistuneessa tilassa. Kohortin kokonaisseuranta-aika laskettiin vuodenvaihteen 2009-2010 väestötietojen perusteella (väestömäärän vuosittainen vaihtelu 4-19-vuotiaissa on alle 0,3 %). Seuranta-aika rokotetussa tilassa laskettiin rokotettujen viikoittaisten kokonaislukumäärien perusteella. Tulokset on esitetty riskisuhteena 95 %:n luottamusvälillä. Riskisuhde laskettiin vertaamalla ilmaantuvuutta rokotetussa ja rokottamattomassa tilassa seuranta-aikana. Ilmaantuvuus laskettiin jakamalla narkolepsiatapausten määrä väestön seuranta-ajalla kummassakin tilassa (rokotettu/rokottamaton). Rokotteeseen liitetty lisääntynyt narkolepsiariski laskettiin kumulatiivisen ilmaantuvuuden avulla niin, että rokotuksen jälkeen ilmaantuneista narkolepsiatapauksista vähennettiin tapausten määrä, joka olisi ollut odotettu rokotettujen ryhmässä rokottamattomien ilmaantuvuuden perusteella.

Pääanalyysissa sairastumisen ajankohdaksi määriteltiin ensimmäinen yhteydenotto terveydenhuoltopalveluun; seuranta-aika oli 1.1.2009-15.8.2010. Pääanalyysin seuranta-aika aloitettiin 10 kuukautta ennen rokotuskampanjaa, jotta saataisiin tietoa narkolepsian ilmaantuvuuden lähtötasosta ja pystyttäisiin tarkemmin arvioimaan rokottamattomien riskiä. Useita herkkyysanalyysejä suoritettiin vaihtamalla sairastumisajankohdan määritelmää sekä seuranta-ajan pituutta. Herkkyysanalyysien tarkoituksena oli tutkia sitä, miten riski muuttui rokottamattomien joukossa ajan myötä sekä sitä, miten terveydenhuollon ammattilaisten ja suuren yleisön lisääntyvä tietoisuus Pandemrix-rokotteen ja narkolepsian välisestä mahdollisesta yhteydestä on kenties vaikuttanut havaintoihin. Havaintoharhan minimoimiseksi tutkimukseen otettiin mukaan myös seuranta-aikoja, jotka päättyivät niinkin aikaisin kuin 22.2.2010. Tuona päivänä yksi tämän tutkimuksen tekijöistä ensi kertaa esitti kysymyksen A(H1N1)-infektion ja narkolepsiatapauksen välisestä yhteydestä keskustelussa kollegoidensa kanssa.

Tulokset

Väestön rokotuskattavuus

Lokakuun 2009 ja elokuun 2010 välillä Pandemrix-rokotetta annettiin kaikkiaan 2,76 miljoonaa annosta. Valtakunnallinen rokotuskattavuus oli 52 %, mutta ikäryhmittäin kattavuus vaihteli välillä 32-82 % (taulukko 3). Maantieteellinen vaihtelevuus oli 21 sairaanhoitopiirin tietojen perusteella vähäistä, erityisesti lasten ja nuorten kohdalla (vaihteluväli 64-81 %). Vuosina 1991-2005 syntyneistä 915 854 henkilöstä rokotettiin 688 566 (75 %). Kaikille rokotetuille annettiin suosituksen mukaisesti vain yksi rokoteannos. Tutkimuskohorttiin kuuluvien, väestörekisteristä satunnaisesti poimittujen 1 000 henkilön rokotustietojen tarkemmassa tarkastelussa havaittiin ristiriita paikallisten terveydenhuollon tietojen ja valtakunnallisen tietokannan välillä neljässä tapauksessa: näissä henkilö oli paikallisten tietojen mukaan rokotettu, mutta tietokannan mukaan ei. Tämän 1 000 henkilön satunnaisotannan lisäksi kaikkien vuosina 1991-2009 syntyneiden ja uusina narkolepsiatapauksina diagnosoitujen henkilöiden rokotustiedot tarkastettiin. Näistä ei löytynyt ristiriitaisuuksia.

Takautuvan kohortin diagnoosiltaan varmistetut potilaat

Vuosina 2009-2010 kirjattiin 71 uutta lasten ja nuorten (4-19 v) narkolepsiatapausta ICD-10-koodilla G47.4. Kaikkien potilaiden potilasasiakirjat saatiin tutkittavaksi. Asiantuntijoiden suorittaman asiakirjojen arvioinnin perusteella narkolepsiadiagnoosit jakautuivat Brighton Collaboration -kriteerien mukaan seuraavasti: taso 1, 11 tapausta (16 %), taso 2, 51 tapausta (76 %) ja taso 3, 5 tapausta (8 %). Asiantuntijat olivat eri mieltä kolmen tapauksen luokittelusta. Neljässä tapauksessa asiantuntijat olivat samaa mieltä siitä, että luokitus on "tuntematon" tai "ei täytä narkolepsian diagnostisia kriteereitä". Varmistetuista 67 tapauksesta 57 (85 %) hakeutui hoitoon ja 61 (91 %) diagnosoitiin pandemiarokotteen saamisen jälkeen. Tapauksista naispuolisia oli 33 ja miespuolisia 34. Yksityiskohtainen potilaiden kliininen kuvaus useimmista vuonna 2010 tutkituista narkolepsiakohortin potilaista on julkaistu toisaalla (2).

Ensimmäinen yhteydenotto terveydenhuoltopalveluihin oli kirjattu koulun terveydenhuollossa (n = 20), terveyskeskuksessa (n = 21), yksityislääkärillä (n = 8) tai sairaalassa (n = 18). Aika rokotuksesta sairastumiseen vaihteli riippuen siitä, miten sairastumisen ajankohta määriteltiin (kuvio 2). Joulun 2009 jälkeen ja ennen helmikuun 2010 loppua erikoislääkärille oli lähetetty 18 lasta ja 15 lasta lähetettiin 1.3.-15.8. 2010, ennen kuin mediakohu alkoi. 27 lasta lähetettiin erikoislääkärin tutkittaviksi mediakohun alkamisen jälkeen (kuvio 2). Mediakohun vaikutus näkyy ensimmäisen yhteydenoton ja lähetteen päivämäärien kaksihuippuisena jakaumana (kuviot 1,2). Lähetteen ja diagnoosin välinen keskimääräinen viive oli lyhyempi (42 päivää) 16.8.2010 tai sen jälkeen erikoislääkärille lähetetyillä kuin aiemmin lähetetyillä (122 päivää). Rokotetut potilaat olivat keskimäärin nuorempia kuin rokottamattomat (kuvio 3). Maantieteellisesti tapaukset kattoivat 16 Suomen 21 sairaanhoitopiiristä. Tämä on sopusoinnussa sairaanhoitopiirien väestöpohjan kanssa.

Pääanalyysissa narkolepsian ilmaantuvuudeksi saatiin rokotetuilla lapsilla ja nuorilla 9,0/100 000 henkilövuotta, kun ilmaantuvuus rokottamattomilla samanikäisillä oli 0,7/100 000 henkilövuotta. Suhteellinen narkolepsiaan sairastumisen riski oli siis 12,7 (95 %:n luottamusvälillä 6,1-30,8) (taulukko 4). Riskisuhteen 95 %:n luottamusvälin alaraja oli selvästi yli yhden kaikissa herkkyysanalyyseissa eri seuranta-ajoilla ja eri sairastumisajankohdan määritelmillä analysoituna, paitsi silloin, kun sairastumisajankohdaksi määriteltiin diagnoosin päivämäärä ja seuranta-aika päättyi 22.2.2010 (kuvio 4).

Kuudessa narkolepsiatapauksessa ensimmäinen yhteydenotto terveydenhuoltoon tapahtui ennen ensimmäistä A(H1N1)-epidemiaa ja rokotuskampanjaa. Pandemiaa ja rokotuksia edeltävän seurantakauden ajalta (tammi-lokakuu 2009) narkolepsian ilmaantuvuuden lähtötasoksi arvioitiin 4-19-vuotiaiden ikäluokassa 0,79/100 000 henkilövuotta. Rokotuskampanjan alkamisen jälkeen ei havaittu merkittävää ilmaantuvuuden muutosta rokottamattomien keskuudessa. Elokuuhun 2010 ja mediakohun alkamiseen mennessä oli kirjattu vain yksi ta-paus 227 288 rokottamattoman joukossa, kun odotusarvo oli 1,8. Rokotetuissa arvioidun ilmaantuvuuden perusteella (9,0 tapausta/ 100 000 henkilövuotta), rokottamattomissa olisi ollut odotettavissa 20,6 uutta narkolepsiatapausta.

Pääanalyysin perusteella Pandemrix-rokotukseen liittyvä lisääntynyt riski sairastua narkolepsiaan arvioitiin olevan 1 jokaista 16 000 rokotettua kohti noin 8 kuukauden seuranta-ajan aikana rokottamisen jälkeen (95 %:n luottamusväli 1:13 000-1:21 000).

Pohdinta

Pandemrix-rokotteen saaneilla 4-19-vuotiailla oli 12,7-kertainen riski sairastua narkolepsiaan noin 8 kuukauden kuluessa rokotuksesta verrattuna samanikäisiin rokottamattomiin henkilöihin. Rokotteeseen liittyvä riski on näin ollen 1 lisätapaus 16 000 rokotettua kohden.

Tutkimus kattaa koko Suomen ikäspesifin väestön ja sen aineistona ovat kattavat tiedot yksittäisistä Pandemrix-rokotetuista, narkolepsiadiagnooseista ja näiden yhdistämisestä käyttäen sosiaaliturvatunnusta. Rokotustiedot poimittiin perusterveydenhuollon tietokannoista ja tietojen luotettavuus varmistettiin tekemällä validointi satunnaisotannalla. Uudet narkolepsia-tapaukset tunnistettiin systemaattisella valtakunnallisella haulla sairaalarekistereistä ja diagnoosit varmistettiin vaiheittaisella asian-tuntija-arviolla.

Joissakin tapauksissa on mahdollista, että vanhemmat ovat kenties virheellisesti ilmoittaneet oireiden ilmenneen pandemiarokotteen saamisen jälkeen eikä sitä ennen. Tämän vuoksi sovelsimme sairastumisajankohdan eri määritelmiä, jotta saimme selville ilmoitettujen sai-rastumisaikojen vaikutuksen havaittuun yhteyteen. Pääanalyysissä sairastumisen ajankohta määriteltiin sen mukaan, milloin poikkeava päiväaikainen väsymys mainittiin ensimmäisen kerran tutkittavan potilastiedoissa, jotta saatiin rajoitettua mahdollista muistamisharhaa.

Erityisenä huolenaiheena on se mahdollisuus, että rokotteen ja narkolepsian havaittu yhteys johtuisi narkolepsiadiagnoosikäytäntöjen herkistymisestä pelkästään rokotetuissa. Tämä tarkoittaisi, että rokottamattomien lasten joukossa narkolepsia on myös lisääntynyt, mutta tultaisiin havaitsemaan diagnoosiviiveiden vuoksi vasta myöhemmin. Tosiasiat eivät kuitenkaan tue tätä mahdollisuutta. Alkuvuodesta 2010 narkolepsia oli tuntematon harvinainen sairaus useimmille vanhemmille. Myös varsin harvat perusterveydenhuollossa työskentelevät lääkärit olivat nähneet narkoleptistä lasta, eikä silloin vielä osattu aavistaa, että narkolepsialla voisi olla jotakin tekemistä pandemiarokotteen kanssa. Kuitenkin jo ennen helmikuun 2010 loppua moni Pandemrix-rokotettu lapsi, jolla sittemmin todettiin narkolepsia, oli saanut lähetteen erikoislääkärille. Lähetteiden määrän äkillinen lisääntyminen alkuvuodesta 2010 ei mitenkään voinut johtua lisääntyneestä narkolepsiatietoisuudesta tai diagnostisten käytäntöjen muuttumisesta. Yleinen tietoisuus narkolepsiasta ja erikoislääkärilähetteiden määrä alkoivat kasvaa ja diagnostiset käytännöt nopeutua vasta elokuussa 2010, kun mediakohu Ruotsin vastaavasta ilmiöstä alkoi.

Mikäli havaitun yhteyden todellinen syy olisi rokotteen sijaan jokin muu sekoittava tekijä, sen tulisi olla yhteydessä narkolepsiaan vielä voimakkaammin kuin pandemiarokote. Lisäksi tällaisen riskitekijän tulisi korreloida vahvasti ja ajallisesti itse rokotustapahtuman kanssa. Kiinassa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin 3-4 kertaa odotettua suurempi narkolepsian ilmaantuvuus vuodenvaihteen 2009-2010 A(H1N1)-pandemiakauden jälkeen rokotuksista riippumatta (14). Omassa tutkimuksessamme emme havainneet minkäänlaista muutosta narkolepsian ilmaantuvuudessa rokottamattomien 4-19-vuotiaiden joukossa Suomen ensimmäisen H1N1-epidemian jälkeen, kun taas rokotukseen liittyvä riski osoittautui huomattavaksi. Koska on epäuskottavaa, että H1N1-infektio olisi ollut yleisempi rokotettujen kuin rokottamattomien keskuudessa, tutkimuksemme havainnot eivät tue kiinalaistutkimuksen havaintoja. Tutkimuksemme ei kuitenkaan poissulje mahdollisuutta, että jotkut infektiot tai tuntemattomat ympäristö-, sosiaaliset tai psykologiset tekijät voivat osaltaan myötävaikuttaa narkolepsian syntyyn. Aineistossamme havaittu narkolepsian ja Pandemrix-rokotuksen välinen yhteys oli kuitenkin niin voimakas, että mikään sekoittava taustatekijä tuskin voi selittää kokonaan taudin lisääntymistä.

Tuloksiamme tukevat viimeaikaiset havainnot Ruotsista, missä koko väestöä koskevassa kohorttitutkimuksessa havaittiin lähes 7 kertaa suurempi kataplektisen narkolepsian ilmaantuvuus Pandemrix-rokotteen saaneiden lasten joukossa kuin samanikäisillä rokottamattomilla lapsilla (4). Ruotsalaistutkimuksessa havaittu ilmaantuvuus rokottamattomien joukossa (0,64/100 000 henkilövuotta) on vastaavanlainen kuin meidän tutkimuksessamme. Alustavat tiedot passiivisista seurantajärjestelmistä Ranskasta, Norjasta ja Irlannista viittaavat niin ikään odotettua suurempaan määrään narkolepsiatapauksia lapsilla ja nuorilla Pandemrix-rokotuksen jälkeen (15,16,17). Toisaalta on yllättävää, että pandemiarokotukseen liittyvää lisääntynyttä narkolepsian ilmaantuvuutta ei ole havaittu Kanadassa eikä Britanniassa. Näissä maissa perinnöllinen alttius narkolepsialle on yhtä yleinen kuin Pohjoismaissa. Siksi onkin todennäköistä, että havaittuun ilmiöön vaikuttaa myös muita tällä hetkellä tuntemattomia tekijöitä.

Rokotteen vaikutus narkolepsian riskin lisääntymiseen on selitettävissä biologisesti. Ensinnäkin rokotus on immuunijärjestelmän toimintaa muokkaava tekijä ja toiseksi narkolepsia liittyy hyvin voimakkaasti tiettyyn kudostyyppiin, HLA DQB1*0602 -alleeliin (18). Samankaltainen prosessi, jossa erityisesti lapset ja nuoret sairastuvat on nähtävissä ykköstyypin diabeteksessa, jossa insuliinia tuottavat beeta-solut tuhoutuvat immuunijärjestelmän vaikutuksesta. Diabeteksessä perinnöllinen alttius liittyy HLA DQB1*0302 - ja -02 -alleeleihin (19,20,21,22). Narkolepsian ilmaantuvuus ei lisääntynyt yli 19-vuotiaiden joukossa, eikä rokotettujen ja rokottamattomien välillä havaittu eroja vanhemmissa ikäryhmissä (2). Huomionarvoista on, että HLA DQB1*0602 -alleeli on noin kaksi kertaa yleisempi Pohjois-Euroopassa kuin Etelä-Euroopassa. Lisäksi AS03-adjuvanttia sisältävää rokotetta ei yleisesti annettu 4-19-vuotiaille Pohjoismaita, Irlantia ja Kanadaa lukuun ottamatta. Ei siis liene yllättävää, että narkolepsian lisääntynyt ilmaantuvuus havaittiin nimenomaan Ruotsissa ja Suomessa.

Rokottaminen voi aiheuttaa immuunivasteiden oheisaktivoitumisen erityisesti adjuvanttien vuoksi. Iästä riippuvat erot Pandemrix-rokotteen immuunivasteissa voivat olla keskeisenä tekijänä immuunijärjestelmän oheisaktivoitumisessa (23). Pandemrix-rokote on saattanut nopeuttaa jo käynnissä ollutta sairausprosessia sen sijaan, että olisi varsinaisesti käynnistänyt narkolepsiaan johtavan autoimmuunireaktion. Tietokonehaku, jolla etsittiin homologisia vastaavuuksia A(H1N1)-viruksen ja neuronispesi-fien proteiinien välillä ei osoittanut mahdollista molekyylitason jäljittelyä (7,24,25,26,27) ja siten tuntuukin epätodennäköiseltä, että A(H1N1)virusinfektio tai rokotteen virusantigeeni olisi aiheuttanut autoimmuuniristireaktion hypokretiiniä tuottavia neuroneja vastaan.

Tuloksemme herättävät kysymyksiä lipidejä sisältävien adjuvanttien käytöstä. Eläinkokeet viittaavat siihen, että skvaleeni voi vaikuttaa autoimmuunisairauden kehittymiseen, joskin korkeammilla annoksilla kuin mitä ihmisille annettavissa rokotteissa käytetään (28,29,30). Toistaiseksi käytettävissä olevat epidemiologiset tiedot eivät ole tukeneet epäilyä, että skvaleenia sisältävät adjuvantit voisivat aiheuttaa autoimmuunisairautta ihmisissä. Adjuvantteja tarvitaan rokotteissa immuunivasteen parantamiseksi, erityisesti henkilöillä, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt ja sellaisten mikrobiantigeenien kohdalla, jotka ovat luonnostaa hyvin huonosti immunogeenisiä. Uusien adjuvantteja sisältävien rokotteiden laajamittainen käyttö ihmisillä edellyttää lisätutkimuksia niiden haittavaikutuksista, mm. autoimmuunisairauksien riskin selvittämistä.

On tärkeää tutkia mahdollisimman pian, voidaanko adjuvantilla varustetun pandemiarokotteen ja narkolepsian välinen yhteys osoittaa muissakin maissa. Lisätutkimuksia tarvitaan myös ilmiön taustalla olevista immunologisista mekanismeista.

Kiitokset

P Peltola ja E Ruokokoski avustivat tutkimuksen tietojenkäsittelyssä. PR Saranpää hankki tiedot tutkittavien ensimmäisestä yhteydestä terveydenhuoltopalveluihin palveluntarjoajilta ja avusti diagnoosien validoinnissa. Euroopan narkolepsiaverkosto ja Brighton Collaboration -työryhmä olivat aloitteellisia narkolepsiatapausten luotettavuuden arviointikriteerien luomisessa.

Joitakin tässä artikkelissa julkaistuja tietoja on aiemmin julkaistu Kansallisen narkolepsiatyöryhmän loppuraportissa 31.8.2011, www.thl.fi/thl-client/pdfs/c02a3788-a691-47a4-bca8-5161b6cff077

Tästä asiasta tiedettiin

Narkolepsian syntyyn vaikuttavat perinnöllinen alttius, immunologiset mekanismit ja esim. infektiot.

Narkolepsiaa ei ole aikaisemmin raportoitu rokotusten yhteydessä.

A(H1N1)-pandemiarokotusten jälkeen havaittiin poikkeuksellisen suuri määrä lasten ja nuorten narkolepsia-katapleksiatapauksia.

Tämä tutkimus opetti

Pandemrix-rokote myötävaikutti narkolepsian puhkeamiseen 4-19-vuotiaiden ikäryhmässä.

Rokotteeseen liitetty narkolepsiariski oli 1 lisätapaus 16 000 rokotettua kohden.

Adjuvantin roolin selvittäminen edellyttää lisätutkimuksia.