MRSA:n epidemiologia jatkuvassa muutoksessa

Lähtökohdat

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää Tartuntatautirekisterin tietoja analysoimalla MRSA:n epidemiologian demografisia ja molekyyliepidemiologisia muutoksia Suomessa vuosina 2009−2014.

Menetelmät

Tartuntatautirekisteriin vuosina 2009–14 kirjatut uudet MRSA-tapaukset analysoitiin tartunnan saaneiden henkilöiden demografisten tietojen ja löytyneen MRSA-kannan spa-tyypin perusteella. MRSA:n ilmaantuvuutta sairaanhoitopiireissä vertailtiin ikävakioitujen ilmaantuvuuslukujen avulla. Ilmaantuvuuden muutosta ­kalenteriajassa arvioitiin lineaarisella Poissonin regressiomallilla.

Tulokset

Vuosina 2009–14 Tartuntatautirekisteriin ilmoitettiin 7 772 uutta MRSA-tapausta. Vuosittainen ilmaantuvuus pysyi tasaisena välillä 23,3–24,7/100 000 henkilöä. Yli 75-vuotiailla ilmaantuvuus oli selvästi suurempi kuin muissa ikäryhmissä. Vuonna 2009 MRSA:n ikävakioitu ilmaantuvuus oli kahdessa sairaanhoitopiirissä yli 40/100 000 henkilöä, mutta vuonna 2014 näin suuria ilmaantuvuuslukuja ei havaittu. Kolme yleisintä MRSA-kantaa (spa-tyyppiä) aiheutti miltei puolet kaikista tapauksista. Näistä t067-kannan ilmaantuvuus pieneni, t172- ja t008-kannan ilmaantuvuus suureni tutkimusjaksolla. MRSA-kantojen osuus veriviljelyistä löytyneistä S. aureuksista oli 1,6–3,0 %.

Päätelmät

MRSA:n ilmaantuvuus on pysynyt tarkastellun ajanjakson aikana ennallaan, mutta aiemmin merkittävästi avohoidossa levinneet kantatyypit ovat yleistyneet ja sairaalaepidemioita aiheuttaneet moniresistentit ­kantatyypit vähentyneet. Ilmaantuvuuden erot sairaanhoitopiirien kesken näyttävät kaventuneen.

Ensimmäinen metisilliinille resistentti Staphylococcus aureus (MRSA) -kanta raportoitiin Britanniasta 1960-luvun taitteessa. Sittemmin MRSA:sta on tehty havaintoja kaikilla mantereilla, ja siitä on tullut pysyvä maailmanlaajuinen ongelma (1). Molekyyliepidemiologisissa tutkimuksissa MRSA:n on osoitettu esiintyvän alueellisina rypäinä, mikä on viitannut siihen, että MRSA leviää ensisijaisesti sairaalakontaktien kautta (2,3). 1990-luvulta lähtien MRSA-kantoja on kuitenkin löytynyt yhä useammin myös henkilöillä, joilla ei ole edeltäviä sairaalahoitoja (1).

Suomen sairaaloihin ensimmäiset MRSA-epidemiat ilmaantuivat vuonna 1991. Vuoteen 1995 asti Suomessa todettiin noin 100 uutta MRSA-tapausta vuodessa (4). Ilmaantuvuus kuitenkin suureni 2000-luvun taitteessa selvästi. Vuonna 1997 uusia MRSA-tapauksia löydettiin 120, mutta vuonna 2004 jo 1 458, ja samanaikaisesti MRSA:n osuus S. aureus -veriviljelylöydöksistä kolminkertaistui alle yhdestä prosentista 2,8 %:iin (5).

Mikrobien tartuntareittien ja mikrobikantojen alkuperän selvittämiseksi on kehitetty useita menetelmiä, joilla voidaan tutkia mikrobin perimän muutoksia ja näin erottaa epidemiaan liittymättömät kannat epideemisistä ja toisaalta tunnistaa samasta tartuntalähteestä peräisin olevat mikrobikannat. Ensisijaiseksi MRSA:n tyypitysmenetelmäksi on kansainvälisesti noussut spa-tyypitys, joka perustuu erään miltei kaikissa S. aureus -kannoissa esiintyvän proteiini A -geenin polymorfisen X-alueen toistojaksojen järjestyksen selvittämiseen sekvensoinnin avulla (6).

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli Tartuntatautirekisterin tietoja analysoimalla selvittää MRSA:n muuttuvaa epidemiologista tilannetta Suomessa vuosina 2009–14: 1) ilmaantuvuuden muutoksista koko väestössä ja erikseen eri ikäryhmissä, 2) molekyyliepidemiologian muutoksista ja 3) ilmaantuvuuden alueellisesta vaihtelusta sairaanhoitopiirien tarkkuudella.

Aineisto ja menetelmät

Vuodesta 1995 alkaen kaikki mikrobiologian laboratoriot ovat olleet tartuntatautilain ja -asetuksen nojalla velvoitettuja ilmoittamaan MRSA-löydökset sekä veri- ja likvorinäytteistä tavatut herkkien S. aureuksien löydökset Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) ylläpitämään tartuntatautirekisteriin (7,8). MRSA-ilmoituksia vastaavat MRSA-kannat lähetetään lisäksi THL:n Bakteeri-infektiot-yksikön laboratorioon tarkempaa tyypitystä varten. Vuoden 2009 alusta lähtien ensisijaisena tyypitysmenetelmänä on ollut käytössä spa-tyypitys. Tartuntatautirekisteriin ilmoitetaan lisäksi potilaan ikä ja sukupuoli, lähettävä terveydenhuollon yksikkö, näytteenottopäivämäärä ja näytelaatu. Samasta henkilöstä tehdyt MRSA-löydökset yhdistetään rekisterissä yhdeksi tapaukseksi sovitun yhdistelyvälin mukaisesti, joka on MRSA:n kantajuuden osalta 50 vuotta ja veri- ja likvorilöydösten osalta 3 kuukautta.

Tartuntatautirekisteriin kirjatuista, määritelmän mukaan uusista MRSA-tapauksista analysoitiin kirjatut demografiset tiedot. Lähettävän yksikön sijainti huomioitiin yksilönsuojan vuoksi sairaanhoitopiirin tarkkuudella. MRSA:n ilmaantuvuutta sairaanhoitopiireissä vertailtiin ikävakioitujen ilmaantuvuuslukujen avulla. Vakiointi tehtiin Euroopan standardiväestöön. Ilmaantuvuuden muutoksen merkitsevyyttä kalenteriajassa arvioitiin lineaarisella Poissonin regressiomallilla.

Tyypityksessä spa-tyyppi määritetään tietokoneavusteisesti ja nimetään numeerisesti standardoidun järjestelmän mukaan. Tämän ansiosta eri laboratorioiden määrittämät tyyppinimet ovat kansainvälisesti vertailukelpoisia (9). Nimistön kansainvälisen yhteneväisyyden saavuttamiseksi on perustettu internetissä vapaasti saatavilla oleva spa-tyyppien tietokanta nimeltään Ridom SpaServer (spaserver.ridom.de). Spa-tyyppien nimiä ovat esimerkiksi t067, t172 ja ne korvasivat Suomessa vuonna 2009 aiemmin käytössä olleet pulssikenttäelektroforeesiin perustuvat numeeriset FIN-nimet (FIN-1, FIN-2 jne.).

Tulokset

Vuosina 2009–14 Tartuntatautirekisteriin ilmoitettiin yhteensä 7 772 uutta MRSA-tapausta. Koko maan vuosittainen MRSA:n ilmaantuvuus 100 000:ta henkilöä kohti pysyi tasaisena välillä 23,3–24,7 (taulukko 1). Ilmaantuvuus oli suurin vuonna 2014 ja toiseksi suurin vuonna 2011.

MRSA-kantojen osuus veriviljelyistä löytyneistä S. aureuksista vaihteli välillä 1,6–3,0 %, ja osuus oli pienin vuonna 2013 ja suurin vuonna 2011, jolloin MRSA-veriviljelylöydöksiä tehtiin yhteensä 40. Määrällisesti MRSA-veriviljelylöydöksiä oli eniten vuonna 2014 (taulukko 1).

Kaikista MRSA-tartunnan saaneista 49 % oli miehillä. Uusien MRSA-positiivisten henkilöiden ikävuosien mediaani oli 68 vuotta (vaihteluväli 0–108 v).

MRSA-positiivisia näytteitä ilmoitettiin yhteensä 8 335, ja niistä 30 % oli otettu infektioepäilyn vuoksi. Tietoa näytteenottosyystä ei ollut kirjattuna 23 %:sta näytteistä.

Vuonna 2009 MRSA:n ikävakioitu ilmaantuvuus oli kahdessa sairaanhoitopiirissä yli 40/100 000 henkilöä (vaihteluväli 3,6–43,7/100 000), mutta vuonna 2014 yhdessäkään sairaanhoitopiirissä ei havaittu näin korkeita lukuja (vaihteluväli 5,0–29,2/100 000). Ikävakioidun ilmaantuvuuden vaihtelu pieneni kalenteriajassa ja ilmaantuvuuden vaihtelu oli vuonna 2014 lähes merkitsevästi pienempi kuin vuonna 2009 (varianssien homogeenisyys -testi: p = 0,06). MRSA:n ilmaantuvuuden erot sairaanhoitopiireittäin näyttävät siis vähentyneen kalenteriajassa, vaikkakaan tilastollisesti merkitsevää eroa ei ollut havaittavissa (kuvio 1).

MRSA:n ilmaantuvuus oli vanhuksilla (75 vuotta täyttäneet) kaikkina tarkasteltavan ajanjakson vuosina selvästi suurempi kuin muissa ikäryhmissä, vaikkakin ilmaantuvuus oli merkitsevästi laskusuuntainen (p < 0,001). Kun koko maan ilmaantuvuuden muutosta kyseisessä ikäryhmässä tarkasteltiin ilman Pirkanmaan lukuja, laskevaa trendiä ei ollut havaittavissa (p = 0,688) (kuvio 2).

Imeväisten ikäryhmässä ilmaantuvuus oli toiseksi suurin, eikä siinä ollut havaittavissa merkitsevää muutosta (p = 0,945). Lapsilla (1–14 v) ilmaantuvuus oli kaikkein pienin, keskimäärin 8,6/100 000 henkilöä, mutta se oli merkitsevästi noususuuntainen (p < 0,001). Työikäisten (15–64 v) ikäryhmässä ilmaantuvuus oli toiseksi pienin, mutta sekin merkitsevästi noususuuntainen (p < 0,001) (kuvio 2).

Vuosina 2009–14 tunnistettiin spa-tyypityksellä 8 335 MRSA-positiivisesta näytteestä yhteensä 533 eri spa-tyyppiä, joista vain kertaalleen havaittuja eli sporadisia oli 256. Samasta henkilöstä tehdyt MRSA-löydökset yhdistettiin yhdeksi tapaukseksi sovitun säännön mukaisesti. Tyypitystieto puuttui 146 tapauksesta, ja 19 tapauksessa MRSA-kantaa ei pystytty spa-tyypityksellä tyypittämään. Viidessä tapauksessa Tartuntatautirekisterissä oli kirjattuna kaksi eri spa-tyyppiä, joista valittiin vain ensimmäiseksi kirjattu tapausta edustamaan.

Sporadisten kantojen osuus kaikista MRSA-tapauksista oli vuosittain 2,3–4,4 % ja suuntaus oli hieman kasvava. Pirkanmaalla ja Varsinais-Suomessa sporadisten tapausten osuus suureni vuoden 2011 jälkeen (Liitekuvio 1).

Kolmen yleisimmän spa-tyypin osuus kaikista MRSA-tapauksista oli miltei puolet (Liitekuvio 2). Yleisin spa-tyyppi oli t067 (FIN-16), jonka ilmaantuvuus Suomessa kuitenkin pieneni merkittävästi. Toiseksi yleisin spa-tyyppi oli t172 ja kolmanneksi yleisin kaikkina vuosina t008, jonka ilmaantuvuudessa oli nähtävissä hieman nousua. Viiden yleisimmän spa-tyypin joukossa olivat lisäksi t002 ja t032, joiden ilmaantuvuudet olivat laskusuuntaiset.

Pohdinta

Tuloksia arvioitaessa on huomioitava, että MRSA-näytteitä otetaan terveyden- ja sairaanhoidon kontaktien yhteydessä, ja sen vuoksi aineistossa todennäköisesti korostuvat näitä palveluja paljon käyttävät. Osaltaan tästä syystä ilmaantuvuusluvut ovat iäkkäimpien ikäryhmässä selvästi suuremmat kuin muussa väestössä, ja toisaalta ilmaantuvuuslukuja nostavat myös pitkäaikaishoitolaitoksissa esiintyvät epidemiat. Vuonna 2001 Suomessa yli puolet uusista MRSA-löydöksistä tehtiin pitkäaikaishoitolaitoksissa, jotka toimivat eräänlaisina MRSA-varantoina (10,11). Koko maan lukujen mukaan ilmaantuvuus vanhusten ikäryhmässä on pienentynyt, mutta tämä kuvastaa lähinnä Pirkanmaan parantunutta tilannetta. Tarkasteltaessa tilannetta ilman Pirkanmaan lukuja MRSA:n ilmaantuvuudessa ei ole vastaavaa muutosta havaittu. Lasten ja työikäisten ikäryhmissä ilmaantuvuus on valtakunnallisesti ollut lievästi noususuuntainen (kuvio 2). Imeväisten ikäryhmä on selvästi pienempi kuin muut, ja suhteellisen suuren ilmaantuvuuden selityksenä ainakin osittain lienevät yksittäiset pienet MRSA-epidemiat.

Ikärakenteen lisäksi muutosta on tapahtunut myös vallitsevien MRSA-kantojen ilmaantuvuudessa. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin tilannetta vuodesta 2009 lähtien, jolloin spa-tyypitys otettiin Suomessa käyttöön ensisijaiseksi tyypitysmenetelmäksi aikaisemman pulssikenttätyypityksen sijaan (12). Yleisin spa-tyyppi on vuodesta 2012 lähtien ollut t172, jota vastaava kantatyyppi Mikkeli/FIN-4 on aiemmin yhdistetty enemmän avohoitoon kuin sairaaloihin (12,13). Muista yleisimmistä kantatyypeistä poiketen spa-tyyppiä t172 vastaavia kantoja ei ole kirjallisuudessa kuvattu esiintyvän mainittavasti muissa maissa. Pirkanmaalla laajoja epidemioita aiheuttaneen spa-tyypin t067 (FIN-16) on sen sijaan osoitettu esiintyneen merkittävissä määrin espanjalaisissa sairaaloissa ennen Pirkanmaan epidemiaa (14). Aktiivisten torjuntatoimien ansiosta t067:n ilmaantuvuus Pirkanmaalla ja tämän myötä koko Suomessa on viime vuosina vähentynyt merkittävästi (15) (Liitekuvio 1). Kolmanneksi yleisin spa-tyyppi on kaikkina vuosina ollut t008, jonka ilmaantuvuudessa on puolestaan nähtävissä hieman nousua. Kyseinen spa-tyyppi on samaa alkuperää kuin Yhdysvalloissa avohoidossa merkittävästi levinnyt kantatyyppi USA300 (16). Viiden yleisimmän spa-tyypin joukossa ovat vielä kansainvälisesti useita sairaalaepidemioita aiheuttaneet t002 ja t032, joiden ilmaantuvuus on ollut Suomessa pienenemään päin (17,18,19) (Liitekuvio 2).

Mahdollisten avohoidon MRSA-kantojen, kuten t172 ja t008, ilmaantuvuus on siis kasvanut. Nämä kannat näyttävät korvanneen sairaaloissa ja pitkäaikaishoitolaitoksissa epidemioita aiheuttaneita kantoja, kuten t067, t032 ja t002. Tämä tutkimus ei anna kuitenkaan tietoa siitä, ovatko aiemmin avohoidossa merkittävästi levinneet kannat korvanneet sairaaloissa aiemmin ongelmana olleita kantoja vai onko MRSA:n ilmaantuvuus avohoidossa lisääntynyt. Vallitsevat kantatyypit ovat kuitenkin vaihtuneet, mikä näkyy myös siinä, että MRSA-kantojen resistenssi muita kuin beetalaktaamiryhmän antibiootteja kohtaan on vähentynyt (20).

MRSA-kannoista Suomessa on vuoden 2014 loppuun mennessä tunnistettu yhteensä 533 eri spa-tyyppiä, joista 256 on löytynyt vain kertaalleen. Uusia MRSA-kantoja löytyy siis jatkuvasti ja suuresta osasta tehdään vain yksittäisiä havaintoja. Moni näistä uusista kannoista on todennäköisesti perimältään samaa alkuperää endeemisten kantojen kanssa, kuten Irlannissa tehdyssä tutkimuksessa on osoitettu (21). Toisaalta MRSA:n on osoitettu leviävän matkailijoiden mukana, ja sporadisia kantoja kulkeutuukin todennäköisesti näin myös Suomeen (22,23). Sporadiset kannat eivät kuitenkaan näytä selviytyvän ympäristössä yhtä hyvin kuin epideemiset kannat (24). Eri MRSA-kannoilla on siis erilaisia ominaisuuksia, ja toisaalta sporadisten kantojen esiintyminen voi olla myös osoitus torjuntatoimien toimivuudesta. Sporadisten tapausten määrä heijastaa myös MRSA-seulonnan aktiivisuutta. Kun seulontanäytteitä otetaan enemmän, löytyy myös yksittäisiä, esimerkiksi matkailijoiden mukana Suomeen tulleita MRSA-kantoja enemmän. Oletusta tukee Pirkanmaalla vuonna 2011 seulonnan lisääntyessä sporadisista kannoista tehtyjen havaintojen suhteellisen osuuden kasvu (15) (Liitekuvio 1).

MRSA:n ilmaantuvuuden erot sairaanhoitopiirien kesken näyttävät vähentyneen. Vuonna 2009 kahdessa sairaanhoitopiirissä MRSA:n ikävakioitu ilmaantuvuus oli yli 40/100 000 henkilöä, mutta vuonna 2014 vastaavia ilmaantuvuuslukuja ei yhdessäkään, vaikka koko maassa ilmaantuvuus pysyi samalla tasolla (kuvio 1). Pirkanmaalla MRSA:n ilmaantuvuus on huomattavasti pienentynyt, mutta muissa sairaanhoitopiireissä ei vastaavaa ole ilmennyt. Yhtenä syynä tähän voivat olla Pirkanmaalla tehokkaiksi osoittautuneet torjuntatoimet (15). Sairaanhoitopiirien keskinäisessä vertailussa on toisaalta monia sekoittavia tekijöitä. Eroja on muun muassa seulonnan aktiivisuudessa, joskaan sen yhteys MRSA:n ilmaantuvuuteen ei ole yksiselitteinen. Tuoreessa Pirkanmaalla tehdyssä tutkimuksessa MRSA:n ilmaantuvuus kääntyi selvään laskuun, kun muiden torjuntatoimien lisäksi seulontaa lisättiin seulomalla miltei kaikki sairaalahoitoon otetut potilaat MRSA:n varalta (15).

Pohjoismaissa MRSA:n ilmaantuvuus on pysynyt maailmanlaajuisesti verrattuna vähäisenä (25), ja muualla Euroopassa ilmaantuvuus on selvästi suurempi. Euroopan tautikeskus ECDC:n (European Centre for Disease Prevention and Control) vuonna 2014 julkaisemassa raportissa todettiin seitsemässä Etelä- ja Itä-Euroopan maassa MRSA:n osuuden kaikista verestä ja likvorista eristetyistä S. aureus -löydöksistä olevan yli 25 %. Hyvä uutinen on kuitenkin, että keskimääräisesti MRSA:n osuus oli pysynyt ennallaan tai jopa hieman vähentynyt näissä vakavissa infektioissa edeltävien vuosien lukuihin verrattuna (26).

Suomessa MRSA:n osuus kaikista S. aureus -veriviljelylöydöksistä on pysynyt vähäisenä, välillä 1,6–3,0 %, mikä vastaa 25–42 tapausta vuodessa. Märkänäytteistä saaduista löydöksistä vastaava osuus on vaihdellut välillä 1,5–2,7 % (20). Vallitsevien MRSA-kantojen muutoksella ei ole ollut huomattavaa merkitystä veriviljelylöydösten ilmaantuvuuteen (taulukko 1). Veriviljelylöydösten ilmaantuvuutta pidetään tärkeimpänä mittarina arvioitaessa MRSA:n aiheuttamien infektioiden kokonaislukumäärää ja MRSA:n aiheuttamaa tautitaakkaa. Tautitaakasta on pyritty saamaan tietoa myös tilastoimalla näytteenottosyyt, joskin tämä on toteutunut vaihtelevasti ja merkittävästä osasta MRSA-näytteitä tietoa ei ole kirjattuna.

Lähes kaikki tartuntatautirekisteriin kirjatut MRSA-löydökset on tehty sairaala- tai laitoshoitoon joutuneista. MRSA:n oireettoman kantajuuden esiintyvyydestä väestötasolla on vain vähän tietoa. Tuoreessa Heijerin ym. tutkimuksessa asiaa selvitettiin seulomalla yli 32 000 vapaaehtoisen henkilön nenän MRSA-kantajuus yhdeksässä Euroopan maassa. MRSA:ta löytyi eniten Belgiassa (2,1 %) ja vähiten Ruotsissa, jossa MRSA:ta ei löytynyt yhdestäkään näytteestä (27). Holtfreterin ym. tutkimuksessa Saksassa puolestaan tutkittiin yli 3 800:lta sattumanvaraisesti valitulta vapaaehtoiselta aikuiselta nenästä otettu näyte, ja MRSA-positiivisten näytteiden osuus oli 0,34 % (28). Väestön oireeton MRSA-nenäkantajuus näyttääkin osin korreloituvan kliinisten löydösten määrään, sillä Belgiassa MRSA-verilöydösten prosenttiosuus S. aureus-bakteremioista oli vuonna 2013 yli kymmenkertainen Ruotsin lukuihin verrattuna (16,9 % vs. 1,0 %) (26); Saksassa vastaava osuus oli kyseisenä vuonna 12,7 % (26). Suomi ei ollut mukana näissä tutkimuksissa.

MRSA:ta on havaittu Euroopassa myös tuotantoeläimissä. Neelingin ym. tutkimuksessa MRSA:ta havaittiin esiintyvän hollantilaisilla sioilla laajalti (29). Tanskassa etenkin sioilla esiintyvää MRSA-kantatyyppiä (CC398) löydettiin ihmisistä vuoden 2013 aikana monta kertaa useammin kuin aikaisempina vuosina (30). Siellä kontakti sikoihin onkin määritelty MRSA:n riskitekijäksi, ja sioille altistuneet henkilöt seulotaan sairaalaan tullessa MRSA:n varalta (30). Suomessa Elintarviketurvallisuusvirasto Evira on aloittanut vuonna 2011 olevan hankkeen, josta toistaiseksi julkaistujen tutkimustulosten mukaan MRSA:ta on löydetty sioista, karjasta sekä kissoista ja koirista (31). Suomessa todettiin vuosina 2009–14 vain 42 sioilla esiintyvän MRSA-kantatyypin (CC398) löydöstä ihmisistä (L. Lindholm, THL, suullinen tiedonanto). MRSA-positiivisten henkilöiden eläinkontakteista ei ole systemaattisesti kerätty tietoa, mutta voidaan olettaa, että myös Suomessa sikatiloilla työskentelevät ja asuvat ihmiset voivat altistua MRSA:lle.

Tutkimuksemme osoitti, että aiemmin merkittävästi avohoidossa levinneet kantatyypit ovat yleistyneet ja sairaalaepidemioita aiheuttaneet moniresistentit kantatyypit vähentyneet. Valtakunnallinen MRSA:n ilmaantuvuus on pysynyt ennallaan ja ilmaantuvuuden erot sairaanhoitopiirien kesken näyttävät kaventuneen.

Kiitämme Teemu Möttöstä tietokantahauista, Toni Huovista ja Tuula Rantasaloa laboratorioanalyyseistä ja Jari Jalavaa sekä FiRe-laboratorioiden henkilökuntaa yhteistyöstä.