Miksi määräämme tarpeettoman laajakirjoista antibioottia keuhkokuumeeseen?

Kotisyntyinen keuhkokuume on vakava sairaus, joka aiheuttaa maailmanlaajuisesti yli kolme miljoonaa ennenaikaista kuolemaa vuosittain (1). Keuhkokuumeen antibioottihoito joudutaan lähes aina aloittamaan empiirisesti, ilman tietoa taudin aiheuttaneesta mikrobista. Kansainvälisten hoitosuositusten mukaan empiirisen antibioottihoidon antimikrobisen kirjon laajuus valitaan ensisijaisesti keuhkokuumeen vaikeusasteen mukaan (2,3,4,5,6), kuitenkin potilaskohtaisesti ja mikrobien paikallinen herkkyystilanne huomioiden.

Laajakirjoisella antibioottihoidolla saattaa olla haittavaikutuksia. Suuressa yhdysvaltalaisessa monikeskustutkimuksessa tutkittiin tarpeettoman laajakirjoisen antibioottihoidon vaikutuksia kotisyntyisessä keuhkokuumeessa. Monimuuttuja-analyyseissä huomioitiin tarkasti se, että laajakirjoista antibioottihoitoa määrättiin vakavimmin sairaille. Tässä 1995 potilaan aineistossa tarpeettoman laajakirjoinen antibioottihoito lisäsi 30 päivän sisällä tapahtuvan kuoleman riskiä 4–5 kertaiseksi ja Clostridioides difficile -infektion riskiä 4–6-kertaiseksi. Se myös huomattavasti pidensi sairaalajaksoa ja hoidon kustannuksia (7).

Aiemmin ei ole julkaistu tutkimuksia siitä, mitkä tekijät johtavat tarpeettoman laajakirjoiseen antibioottihoitoon keuhkokuumeessa. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tarkoituksena oli selvittää, mitkä tekijät suomalaisessa hoitokäytännössä johtavat tarpeettoman laajakirjoiseen empiiriseen antibioottihoitoon kotisyntyisessä keuhkokuumeessa sen vaikeusasteeseen suhteutettuna.

Aineisto ja menetelmät

Potilasarkistosta haettiin kaikki ne aikuispotilaat, jotka olivat Kuopion yliopistollisen sairaalan (Kys) ensiapupoliklinikalla vuoden 2018 aikana saaneet ICD-10-diagnoosikoodin J12–J18 (kuvio 1). Sisäänottokriteerit olivat keuhkokuumeeseen sopivat oireet ja uusi, radiologin tulkinnan mukaan tulehduksellinen varjostuma keuhkokuvassa tai tietokonekerroskuvauksessa. Aineistosta suljettiin pois potilaat, jotka olivat saaneet taudin sairaalassa, tai joilla oli joko keuhkopaise tai keuhkopussin märkäkertymä (empyeema).

Potilaista kerättiin tiedot sairastetuista perussairauksista ja vitaalielintoiminnoista ensimmäisten 24 tunnin aikana sairaalassa, veren suurin C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuus ensimmäisten 48 tunnin aikana sekä sairaalassa ensimmäisten 24 tunnin aikana aloitettu empiirinen antibioottihoito. Hoitopaikaksi kirjattiin paikka, johon potilaat olivat siirtyneet ensiapualueelta, joko koti (myös hoivakoti), sairaalan vuodeosasto tai tehohoito/tehovalvonta. Monisairastavuus määriteltiin vähintään kahden pitkäaikaisen perussairauden perusteella (8). Sairaalajakson aikainen kuolleisuus kirjattiin myös.

Keuhkokuumeen vaikeusaste tulovaiheessa määritettiin CRB-65-luokittelun mukaan, jossa jokaisesta piirteestä tulee yksi piste: C = sekavuus tai tajunnan tason heikkeneminen, R = hengitystaajuus 30/min tai enemmän, B = systolinen verenpaine alle 90 mmHg ja 65 = ikä vähintään 65 vuotta. Pisteet laskettiin yhteen, ja kukin potilas sai arvon 0–4. Mikäli pisteitä tuli 0, keuhkokuume katsottiin lieväksi. 1–2 pistettä tarkoitti keskivaikeaa keuhkokuumetta ja 3–4 vaikeaa keuhkokuumetta (9,10,11).

Asianmukainen empiirinen antibioottihoito määritettiin alahengitystieinfektioiden Käypä hoito -suosituksen perusteella (2). Siinä antibioottihoitoa ei kuitenkaan suositella suoraan keuhkokuumeen vaikeusasteen mukaan, vaan hoitopaikan mukaan. Ensisijaiseksi avohoidossa käytettäväksi antibiootiksi suositellaan amoksisilliinia, vuodeosastohoitoon päätyville suonensisäisesti kefuroksiimia tai G-penisilliiniä ja tehohoitoon joutuneille suonensisäisesti kefuroksiimia tai keftriaksonia yhdessä moksifloksasiinin tai levofloksasiinin kanssa tai makrolidiin yhdistettynä.

Tässä tutkimuksessa lievän keuhkokuumeen asianmukaiseksi antibioottihoidoksi määritettiin Käypä hoito -ohjeen avohoitoon suositeltu hoito, keskivaikean keuhkokuumeeseen vuodeosastolle suositeltu hoito ja vaikeaan keuhkokuumeeseen tehohoitoon suositeltu hoito. Kaikki tätä laajakirjoisempi antibioottihoito määritettiin tarpeettoman laajakirjoiseksi.

Tilastolliset menetelmät

Tutkimuksen päätemuuttuja oli tarpeettoman laajakirjoinen antibioottihoito. Aineiston käsittelyssä käytettiin SPSS-statistics-ohjelmaa (versio 26.0). Ryhmien vertailussa käytettiin khiin neliö -testiä sekä t-testiä. Monimuuttuja-analyysiin otettiin muuttujat, jotka kahden muuttujan analyysissä osoittivat tilastollisesti merkitsevää (p < 0,05) suhdetta päätemuuttujaan, käyttäen taaksepäin suuntautuvaa logistista regressioanalyysia. Mikäli kahdella selittävällä muuttujalla oli voimakas keskinäinen yhteys, otettiin monimuuttuja-analyysiin vain se, jonka yhteys päätemuuttujaan oli voimakkaampi. Monimuuttuja-analyysin tuloksissa esitetään kaikki muuttujat, joilla oli vähintään viitteellinen (p < 0,10) yhteys päätemuuttujaan. Tulokset esitetään keskiarvoina ja 95 %:n luottamusväleinä tai prosenttiosuuksina.

Tulokset

Keuhkokuume oli vaikeusasteeltaan lievä 15,7 %:lla, keskivaikea 64,7 %:lla ja vaikea 19,6 %:lla potilaista. 92 % potilaista otettiin sairaalaan. Sairaalajakson aikana kuoli 24 potilasta (5,1 %). Heillä oli korkeammat CRB-65-arvot kuin eloon jääneillä (2,75, 2,37–3,13 vs. 1,52, 1,42–1,62; p < 0,001). Sen sijaan CRP-arvot eivät eronneet ryhmien välillä (204 mg/l, 140–268 mg/l vs. 179 mg/l, 168–189 mg/l; p = 0,30).

470:stä keuhkokuumepotilaasta 340 (72,3 %) sai vaikeusasteeseen suhteutettuna asianmukaista ja 130 potilasta (27,7 %) tarpeettoman laajakirjoista antibioottihoitoa. Jälkimmäinen oli luonnollisesti tavallisinta lievässä keuhkokuumeessa (liitekuvio 1). Ryhmät erosivat toisistaan monessa suhteessa kahden muuttujan analyyseissä (taulukko 1). Monimuuttuja-analyysiin otettiin selittäviksi muuttujiksi ikä, tupakointi, monisairastavuus, antibiootti ennen sairaalaan tuloa ja CRP. CRB-65-pistemäärää ei otettu, koska sitä oli käytetty päätemuuttujan määritelmässä. Tarpeettoman laajakirjoiseen antibioottihoitoon liittyi selvimmin korkea CRP ja nuori ikä (taulukko 2, kuvio 2). Lähes puolet korkeimman CRP-kvartaalin potilaista sai tarpeettoman laajakirjoista antibioottihoitoa.

Tavallisimmat tarpeettoman laajakirjoiset antibiootit ja niiden yhdistelmät luetellaan liitetaulukossa 1. Lievässä keuhkokuumeessa tavallisin tyyppi oli suonensisäisen kefalosporiinin käyttö. Keskivaikeassa keuhkokuumeessa tavallisinta oli jonkin lisälääkkeen liittäminen suonensisäiseen kefalosporiiniin.

Päätelmät

Tämän tutkimuksen mukaan suurin osa ensiapualueelle päätyneistä keuhkokuumepotilaista sai vaikeusasteeseen suhteutettuna asianmukaista antibioottihoitoa. Tarpeettoman laajakirjoista hoitoa annettiin etenkin silloin, kun lievässä keuhkokuumeessa tulehdusarvo CRP oli korkea. Sairaalahoitoon otettujen potilaiden osuus oli suuri, mutta kuolleisuus vähäistä.

Keuhkokuumeen vaikeutta kuvattiin kansainvälisellä CRB-65-pisteytyksellä, joka mainitaan myös suomalaisessa Käypä hoito -ohjeessa (2). Se on hyvin validoitu nimenomaan kuolleisuuden ennustamisessa (9,10,11). Myös omassa tutkimuksessamme korkeat pisteet ennustivat voimakkaasti sairaalakuolleisuutta.

Pisteytystä voidaan tulkita eri tavoilla. Tässä tutkimuksessa jo yhden pisteen olemassaolo riitti keskivaikean keuhkokuumeen määritelmään (3,9). Sen katsottiin heijastelevan Käypä hoito -ohjeen henkeä, jossa CRB-65-pisteytyksen lisäksi luetellaan useita muitakin perusteita vaikealle keuhkokuumeelle ja sairaalaan ottamiselle (2). Eurooppalaisessa keuhkokuumeen hoito-ohjeessa CRB-65-pisteytystä tulkitaan kuitenkin niin, että mikäli yksi piste tulee iästä, keuhkokuume katsotaan vielä lieväksi (4). Tämä tulkinta olisi omassa aineistossamme johtanut siihen, että huomattava osa nyt keskivaikeaksi keuhkokuumeeksi luokitelluista tapauksista olisi luokiteltu lieviksi ja huomattavasti suuremman osan potilaista olisi katsottu saaneen tarpeettoman laajakirjoista antibioottihoitoa.

Tarpeettoman laajakirjoinen antibioottihoito oli yleisintä lievässä keuhkokuumeessa, mikä oli luonnollinen löydös: vaikeaan keuhkokuumeeseen oli ”luvallista” käyttää laajakirjoisia antibiootteja. Löydökseen liittynee kuitenkin myös se, että valtaosa potilaista otettiin sairaalaan. Käypä hoito -ohje suosittelee suonensisäistä kefuroksiimia sairaalahoitoisessa keuhkokuumeessa. Niinpä sitä määrättiin myös lievää keuhkokuumetta sairastaville mutta sairaalaan päätyneille keuhkokuumepotilaille. Se ei selitä koko ilmiötä, sillä tablettimuotoinenkin lääkitys oli useimmiten laajakirjoisempaa kuin Käypä hoito -ohjeen suosittelema kotona hoidettavan keuhkokuumeen ensisijaisantibiootti, amoksisilliini (2).

Korkea CRP oli voimakas laajakirjoiseen antibioottihoidon valintaan johtanut tekijä. Sen käyttöä laajakirjoisen antibioottihoidon perusteena on vaikea perustella. Useimmissa tutkimuksissa veren CRP-arvolla ei ole todettu olevan yhteyttä keuhkokuumeen ennusteeseen etenkään silloin, kun keuhkokuumeen kliininen vaikeusaste on ensin arvioitu validoiduilla pisteytyksellä (3,12,13,14). Omassakaan aineistossamme CRP-arvo ei ollut yhteydessä sairaalakuolleisuuteen. CRP-arvon yhteys keuhkokuumeen kliiniseen vaikeusasteeseen on joko vähäinen tai olematon (13,15).

CRP-arvon käyttöä hankaloittaa se, että se nousee maksimiarvoonsa vasta muutaman päivän kuluttua keuhkokuumeen oireiden alusta (16). Missään validoidussa keuhkokuumeen vaikeusasteluokittelussa CRP ei ole osana pisteytystä, eikä sitä mainita eurooppalaisissa tai pohjoisamerikkalaisissa keuhkokuumeen hoito-ohjeissa vaikean keuhkokuumeen kriteerinä tai syynä ottaa potilas sairaalaseurantaan (3,4,5,6,17,18).

Tarpeettoman laajan antibioottihoidon harvinaisuus iäkkäillä henkilöillä selittynee pääasiassa tässä tutkimuksessa käytetystä CRB-65-pisteytyksen tulkintatavasta, jossa yli 65 vuoden ikä yksinkin riitti keskivaikean keuhkokuumeen määritelmään, mikä ”salli” suonensisäisen kefalosporiinin käytön. Se, että ennen sairaalan ensiapupoliklinikalle tuloa aloitettu antibioottihoito lisäsi laajakirjoisten antibioottien käyttöä, on ymmärrettävää: aiempi, luultavasti kapeakirjoisempi lääkitys ei luultavasti ollut tehonnut. Monisairailla potilailla tarpeettoman laajakirjoinen lääkitys oli harvinaisempaa kuin muilla.

Tässä aineistossa valtaosa, 92 %, keuhkokuumepotilaista päätyi sairaalahoitoon. Se on huomattavan korkea luku, sillä aiempien suomalaisten selvitysten perusteella 42–51 % keuhkokuumepotilaista on päätynyt sairaalahoitoon (19,20). Britanniassa sairaalaan päätyy vain 22–42 % keuhkokuumepotilaista (3). Tämä viittaisi siihen, että Kysin ensiapupoliklinikalla otettiin potilaita sairaalaan ehkä liian herkästi.

Ensiapupoliklinikka toimii osittain lähetepoliklinikkana, joten sinne on saattanut päätyä erityisesti vaikeita keuhkokuumepotilaita. Tätä selitystä vastaan puhuu kuitenkin potilaidemme vähäinen sairaalakuolleisuus, 5,1 %. Se on pienempi kuin aiemmassa kattavassa suomalaisessa tutkimuksessa (kaikilla keuhkokuumepotilailla 8 % ja yli 60-vuotiailla 15 %) ja muualla Euroopassa (1–48 %, keskimäärin noin 10 %) (19,21).

Tutkimustamme voidaan kritisoida siitä, että Käypä hoito -suosituksessa ei opasteta antibioottivalintaan keuhkokuumeen vaikeusasteen vaan hoitopaikan perusteella (2). Tutkimuksemme tarkoitus ei kuitenkaan ollut tutkia Käypä hoito -ohjeen toteutumista, vaan niitä syitä, jotka tämänhetkisessä hoitokäytännössämme johtavat tarpeettoman laajakirjoisen antibioottihoidon määräämiseen validoidulla pisteytyksellä arvioituun keuhkokuumeen vaikeusasteeseen suhteutettuna.

Tutkimuksessamme oli myös heikkouksia. Kaikkia lääkevalintaan valintaan vaikuttaneita seikkoja, kuten potilaan mahdollinen immuunipuutos tai paikalliset epidemiat, ei huomioitu. Monisairastavuus kuitenkin otettiin huomioon analyyseissä. Mikrobiologisten tulosten vaikutusta lääkevalintaan ei tutkittu, sillä tutkimuksessamme keskityttiin empiirisen antibioottihoitoon, eli hoitoon, joka aloitetaan ennen mikrobiologisten näytteiden valmistumista. Vahvuudeksi voitaneen katsoa validoidun vaikeusasteluokittelun ja otoksemme suurehkon koon.

Tämän tutkimuksen perusteella tarpeettoman laajaa antibioottihoitoa annettiin etenkin lievässä keuhkokuumeessa silloin, kun tulehdusarvo CRP oli korkea. Antibioottihoidon kirjon kohdentumista olisi mahdollista parantaa sillä, että se perustuisi ensisijaisesti validoituun keuhkokuumeen vaikeusasteluokitukseen eikä hoitopaikkaan. Näin myös sairaalaan päätynyt lievää keuhkokuumetta sairastava potilas voitaisiin hoitaa kapeakirjoisemmalla, suun kautta annosteltavalla lääkkeellä.

Tulehdusarvo CRP:n käyttöön sairaalaanoton ja laajakirjoisen antibiootin määräämisen perusteena tulisi suhtautua kriittisesti. Myös sairaalaanottokriteerien tulisi tukeutua validoituun vaikeusasteluokitukseen, mikä luultavasti mahdollistaisi entistä useamman keuhkokuumepotilaan kotihoidon. Tämä on tärkeää, sillä vuodeosastopaikkoja on rajoitetusti ja keuhkokuume yleistyy väestön ikääntyessä (20).

LIITEKUVIO 1. Tarpeettoman laajakirjoista antibioottihoitoa saaneiden potilaiden osuudet keuhkokuumeen vaikeusasteen mukaan

LIITETAULUKKO 1. Tarpeettoman laajan antibioottihoidon tyyppi eri keuhkokuumeen vaikeusasteissa