Maksansiirtopotilailla on hyvä pitkän aikavälin ennuste Varsinais-Suomessa

Ensimmäiset maksansiirrot suoritettiin 1960-luvulla (1). Maksansiirto on ollut vakiintunut hoitomuoto loppuvaiheen maksasairauksiin 1980-luvulta lähtien. Aluksi siirtojen 1-vuotisennuste oli alle 30 %, mutta 1980-luvulla ennuste oli parantunut noin 70 %:iin (2). Ennusteen paranemiseen vaikuttivat parempikuntoisten siirteiden käyttö, siklosporiinin vakiintuminen immunosuppressiossa, parantuneet kirurgiset menetelmät ja tarkentunut potilasvalinta (3). Koska vakavien hyljintöjen ilmaantuvuus on vähentynyt paremman immunosuppressiivisen lääkityksen sekä hoidon kokonaisvaltaisen kehityksen ansiosta, 1-vuotisennuste on noussut Pohjoismaissa 89–98 %:iin riippuen siirron aiheesta (4).

Alkuvaiheen leikkauksen jälkeisen kuolleisuuden vähentyessä on pystytty keskittymään yhä enemmän pitkän aikavälin komplikaatioiden vähentämiseen. Yleisimpiä komplikaatioita ovat munuaisten vajaatoiminta, sydän- ja verisuonisairaudet sekä syövät (5,6,7). Suurimpana syynä pitkän aikavälin komplikaatioiden kehittymiselle pidetään kalsineuriinin estäjien toksisia vaikutuksia hyljinnänestolääkityksessä (8).

Tutkimuksessa selvitettiin, minkälaisia pitkän aikavälin terveysongelmia maksansiirtopotilailla esiintyy Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirissä. Tutkimuksessa analysoitiin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden, munuaisten vajaatoiminnan, syöpien, infektioiden ja komplikaatioiden esiintyvyyttä sekä potilaiden selviytymistä.

Aineisto ja menetelmät

Aineistona tutkimuksessa käytettiin Tyksissä hoidossa olleita maksansiirtopotilaita, jotka haettiin Uranus-potilastietojärjestelmästä käyttämällä ICD-10-koodia Z94.4 (aikaisemmin tehty maksansiirto) vuodesta 2000 lähtien. Haulla löytynyt vanhin maksansiirto oli tehty vuonna 1987.

Potilaista kerättiin nimi, henkilötunnus, sukupuoli, maksansiirtojen päivämäärät, ikä siirron ajankohtana, siirtoon johtaneet diagnoosit, tiedot komplikaatioista ja hyljinnöistä, tiedot infektioista ensimmäiseltä leikkauksen jälkeiseltä vuodelta, ensimmäinen käytössä ollut kalsineuriinin estäjä (CNI), muu immunosuppressiivinen lääkitys 3 vuotta siirron jälkeen ja luovuttajan ja vastaanottajan sytomegaloviruksen (CMV) serologia.

Sydän- ja verisuonitaudeista kirjattiin ylös ennen siirtoa sekä viisi vuotta siirron jälkeen painoindeksi (BMI), lääkitykset verenpainetautiin, dyslipidemiaan ja diabetekseen, sepelvaltimo-, aivovaltimo- ja perifeerisen valtimotaudin sekä osteoporoosin historia. Lisäksi viiden vuoden kohdalla kirjattiin ylös laboratorioarvoista plasman paastoglukoosipitoisuus, HbA_1c-pitoisuus, kokonaiskolesteroli-, LDL- ja HDL-kolesteroli- sekä triglyseridipitoisuudet, joita voitiin käyttää arvioitaessa sokeriaineenvaihduntaa sekä dyslipidemiaa. Siirtoa ennen ei laboratorioarvoja otettu ylös, sillä ne voivat häiriintyä maksasairauden vuoksi.

Kasvaimista kerättiin tiedot, ja ajankohdat taudin uusimisesta, kuolemasta ja raskauksista kirjattiin. Munuais- sekä sydän- ja verisuonitautien analyyseihin ei sisällytetty maksansiirron lapsena saaneita, toisin kuin syöpien analyyseihin. Selviytyvyysanalyysit tehtiin vuonna 2000 ja sen jälkeen maksansiirron saaneille.

Kuvailevat tilastoanalyysit on esitetty keskiarvojen sekä keskihajontojen (SD, standard deviation) avulla. Kategoriset muuttujat on esitetty kokonaismäärien ja prosenttien avulla. Nominaalisten muuttujien välisiä eroja analysoitiin Fisherin testillä. Kahta toisistaan riippumatonta ryhmää analysoitiin t-testillä tai Mann–Whitneyn testillä, mikäli muuttujat eivät olleen normaalisti jakautuneet. Useampaa ryhmää keskenään verrattaessa käytettiin Anovaa tai Kruskal–Wallisin testiä, mikäli muuttujat eivät olleet normaalisti jakautuneita. Ryhmän sisäisien arvojen eroja eri aikapisteissä arvioitiin kahden riippumattoman otoksen t-testillä tai Wilcoxonin testillä, mikäli muuttujat eivät olleet normaalisti jakautuneita. Selviytymiskäyrät ja kumulatiiviset esiintyvyydet selvitettiin Kaplan–Meierin menetelmällä. Normaalijakaumaoletusta tarkasteltiin silmämääräisesti sekä Shapiro–Wilkin testin avulla. Tilastoanalyyseihin käytettiin IBM SPSS Statistics -ohjelman versiota 25 Macille (IBM, New York, NY, Yhdysvallat).

Tulokset

Haulla löytyi yhteensä 89 maksansiirtopotilasta. Aikuisia oli maksansiirron hetkellä 77 ja lapsia 12. Alkoholiperäinen maksakirroosi oli yleisin siirron aihe. Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) oli kymmenellä potilaalla, joista yhdeksällä oli lisäksi kirroosi (taulukko 1). Potilasaineistossa esiintyi kaksi muuta kasvainta, jotka olivat maksaan metastasoinut neuroendokriininen tuumori sekä epitelioidi hemangioendoteliooma.

Ensimmäisenä hyljinnänestolääkkeenä oli siklosporiini 82 %:lla (67/82) ja takrolimuusi 18 %:lla (17/82). Kolmen vuoden kohdalla metyyliprednisoloni oli käytössä 52 %:lla (33/63). Antimetaboliiteista kolmen vuoden kohdalla oli käytössä mykofenolaatti 53 %:lla (34/64) ja atsatiopriini 20 %:lla (13/64); 27 %:lla (17/64) antimetaboliittia ei ollut käytössä. 

Kymmenellä potilaalla tauti uusiutui seurannan aikana, näistä neljä oli primaarisia sklerosoivia kolangiitteja (PSC), kaksi primaarisia biliaarisia kolangiitteja (PBC), kaksi HCC:ia sekä yksi neuroendokriininen kasvain ja autoimmuunihepatiitti. Kuolemia seuranta-aikana oli yhdeksän. Peruskuolinsyy liittyi syöpään viidessä tapauksessa, joista kaksi oli HCC:n uusimisia. Yksittäisiä kuolemaan johtavia syöpiä olivat haiman adenokarsinooma, ventrikkelin adenokarsinooma sekä pleuran levyepiteelikarsinooma. Muita yksittäisiä kuolinsyitä olivat toistuvat infektiot, munuaisten vajaatoiminta, maksakooma sekä siirtomaksan porttilaskimon trombosoituminen ja samanaikaiset sappitiehytstriktuurat. Potilaiden (n = 73) selviytyminen oli 100 %, 93 % ja 86 % yhden, viiden ja kymmenen vuoden kohdalla. Siirteen selviytyminen eli aika uusintasiirtoon tai kuolemaan oli 99 %, 90 % ja 80 % yhden, viiden ja kymmenen vuoden kohdalla (kuvio 1).

Komplikaatiot painottuivat ensimmäiselle leikkauksen jälkeiselle kuukaudelle. Ensimmäiseltä leikkauksen jälkeiseltä vuodelta löytyi kattavat tiedot 67 potilaasta. Yleisin komplikaatio oli akuutti hyljintä, jota esiintyi 33 %:lla (22/67) potilaista (taulukko 2). Yhteensä seitsemän potilasta oli saanut uusintasiirron ja yksi potilas kaksi uusintasiirtoa. Komplikaatioihin liittyviä uusintasiirtoja oli kuusi: kaksi maksavaltimotromboosia, sappitiehytstriktuura, krooninen hyljintä ja toimimaton siirre. Yhdestä uusintasiirrosta ei löytynyt siirron aihetta. Kaksi uusintasiirtoa johtui PSC:n uusimisesta.

Keskimäärin potilailla esiintyi 1,3 (vaihteluväli 0–6) infektiota. Selvästi yleisin infektio oli sytomegaloviremia (n = 22, 27 % kaikista infektioista). Muita yleisiä infektioita olivat kolangiitit (n = 7), peritoniitit (n = 5), virtsatieinfektiot (n = 5) ja pneumoniat (n = 5).

Aikuisten potilaiden seerumin kreatiniinin keskiarvo ennen siirtoa oli 89 (SD 36) μmol/l ja vuoden kohdalla 105 (SD 29) μmol/l (p < 0,0001). Vastaavat arvot munuaissuodokselle (GFR) yksikössä ml/min/1,73 m2 olivat 85 (SD 26) ja 69 (SD 22) (p < 0,0001). Arvoissa ei tapahtunut tilastollisesti merkitsevää muutosta yhden ja viiden vuoden välillä. Viiden vuoden kohdalla verenpainelääkitys oli aloitettu 56 %:lle (9/16, p = 0,04), lipidilääkitys 18 %:lle (7/32, p = 0,24) ja diabeteslääkitys 7 %:lle (3/41, p < 0,01).

Maligniteettien seuranta-aika oli yhteensä 1 006 henkilövuotta, minä aikana ilmaantui 16 uutta syöpää 15 potilaalle. Syöpien kumulatiivinen ilmaantuvuus oli 0 %, 7 %, 11 % ja 39 % yhden, viiden, kymmenen ja 20 vuoden kohdalla (kuvio 2). Mukaan ei ole laskettu basalioomia tai syöpien uusiutumisia.

Keskimäärin syövät diagnosoitiin 123 kk maksansiirron jälkeen (vaihteluväli 33–240 kk). Syöpädiagnoosin saadessaan potilaat olivat keskimäärin 61-vuotiaita (vaihteluväli 23–74 v). Yleisimpiä syöpiä olivat muut ihosyövät kuin melanooma (n = 3), lymfoomat (n = 2) sekä eturauhassyöpä ja rintasyöpä (n = 2).

Päätelmät

Tutkimuksessa tuli ilmi, että Varsinais-Suomen ja koko Suomen potilasaineistoissa on eroavaisuuksia. Koko Suomen aineistossa alkoholikirroosien osuus kaikista maksansiirron aiheista oli noin 10 % ja Varsinais-Suomessa 19 %. Suhteellisesti tarkasteltuna Varsinais-Suomessa esiintyi enemmän kirrooseja (9 prosenttiyksikköä), kasvaimia (6 prosenttiyksikköä) sekä metabolisia ja muita tauteja (5 prosenttiyksikköä). Toisaalta vähemmän tavattiin kolestaattisia tauteja (13 prosenttiyksikköä) ja äkillisiä vajaatoimintoja (6 prosenttiyksikköä) (11). Molemmissa ryhmissä siklosporiinin osuus ensimmäisenä CNI:na oli 82 %. Varsinais-Suomessa metyyliprednisoloni oli käytössä 52 %:lla kolmen vuoden kohdalla ja Suomessa äkillisen vajaatoiminnan ryhmässä 42 %:lla viiden vuoden kohdalla (12).

Käytössä olleen aineiston perusteella potilaiden selviytyminen on Varsinais-Suomessa erinomaista vuodesta 2000 eteenpäin. Koko Suomessa selviytymisennusteet ovat olleet vuosina 1982–2007 90 %, 82 % ja 72 % yhden, viiden ja kymmenen vuoden kohdalla (11). Varsinais-Suomessa ei myöskään nähty yhtään kuolemaa ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä vuotena, vaikka tilastollisesti kuolleisuus on tällöin suurinta. Eroa selittänee se, jos potilaat ovat menehtyneet nopeasti siirron jälkeen Helsingin maksakirurgisessa yksikössä, jolloin heitä ei löytynyt ICD-10-koodilla Tyksin potilastietojärjestelmästä.

Aineiston mukaan hyljintöjä esiintyi Varsinais-Suomessa 33 %:lla potilaista, ja koko Suomen aineistossa vastaava luku oli 52 % vuodelta 2007 (13). Munuaisfunktiossa on nähtävissä samanlainen trendi molemmissa ryhmissä. Näin ollen plasman kreatiniiniarvo kasvaa merkittävästi vuosi siirron jälkeen ja tämän jälkeen kasvun vauhti hiipuu. 

Sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöistä siirron jälkeen kehittynyttä verenpainetautia esiintyi viiden vuoden kohdalla enemmän koko Suomessa kuin Varsinais-Suomessa (68 % vs. 56 %). Toisaalta Varsinais-Suomessa useammalle potilaalle oli määrätty uusi lipidilääkitys kuin koko Suomen potilasjoukossa (18 % vs. 7 %). Diabeteksen kohdalla tulokset olivat samansuuruisia. Suomen potilasaineistossa oli tosin analysoitu vain äkillisen vajaatoiminnan takia maksansiirtoon joutuneet potilaat, kun taas Varsinais-Suomen tulokset käsittävät kaikki siirron aiheet (12).

Syöpien kumulatiivinen ilmaantuvuus oli hieman pienempi Varsinais-Suomessa kymmenen vuoden kohdalle asti, mutta sen jälkeen syövät yleistyivät Varsinais-Suomessa nopeammin. Muut ihosyövät kuin melanoomat sekä lymfoomat olivat suhteellisesti yleisempiä koko Suomessa kuin Varsinais-Suomessa (26 % vs 19 % ja 21 % vs 13 %) (13).

Tutkimuksen vahvuuksiin kuuluu pitkäaikaisseurannassa käytettyjen tietojen hyödyntäminen Tyksistä, jossa potilailla voi olla useammin hoitokontakteja kuin Helsingin maksansiirtoyksikössä. Heikkoutena on mahdollisesti tehdyn haun vuoksi aineistoon syntynyt valintaharha, jossa ennen vuotta 2000 kuolleet maksansiirtopotilaat ovat voineet jäädä löytymättä. Valintaharha on poistettu selviytymisanalyyseistä.

Toisena heikkoutena ovat olleet mahdollisesti puutteelliset tiedot Helsingin maksakirurgisesta yksiköstä Tyksin potilastietojärjestelmässä. Tämän vuoksi komplikaatioiden esiintyvyys voi olla todellisuudessa korkeampi ja tiedot eivät ole täysin vertailukelpoisia. Tutkimuksen laatua olisi voitu parantaa käyttämällä tietoa valtakunnallisesta elinsiirtorekisteristä, mutta tämä jäi tutkimussuunnitelmaa tehtäessä hyödyntämättä.

Maksansiirron jälkeen potilaita on seurattava säännöllisesti yleisimmin kehittyvien sairauksien ehkäisemiseksi. Ensimmäisenä vuotena seuranta on tiheämpää erikoissairaanhoidossa. Tilanteen stabiloiduttua munuais- ja sokeriarvojen seurantavälin tulisi olla kolmesta neljään kuukauteen. Verenpainetta suositellaan seurattavan kotona sekä mitattavan lisäksi aina vastaanottojen yhteydessä. Vuosittain pitäisi tarkistaa lipidiarvot sekä tehdä varsinkin ihon ja imusolmukealueiden perusteellinen tutkimus syöpien löytämiseksi. Luun mineraalitiheyttä seurataan suositusten mukaisesti 2–3 vuoden välein.

Potilaat ovat siirron jälkeen erikoissairaanhoidon seurannassa, mutta ensimmäisen vuoden jälkeen heidän muita ongelmiaan voidaan hoitaa perusterveydenhuollossa. Yleislääkärin on hyvä olla tietoinen elinsiirtopotilaiden yleisistä terveysongelmista sekä niiden ehkäisemisestä, ja sujuva yhteys perusterveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon välillä on tärkeää.