Lapsettomuushoidon ensikäynnistä kaksi vuotta Yli puolelle hoidetuista lapsi
Lähtökohdat Lapsettoman parin hoito julkisessa sairaanhoidossa etenee yleensä ovulaation induktiosta ja inseminaatiosta enintään kolmeen koeputkihedelmöityshoitokertaan.
Menetelmät Kuopion yliopistollisen sairaalan lapsettomuuspoliklinikalle ensikäynnille 1.8.2015−31.8.2016 tulleet parit (n = 171) olivat kaksi vuotta seurannassa, jossa selvitettiin lapsettomuushoitojen tuloksia ja hoidoista pidättymisen syitä.
Tulokset Puolet ensikäynnille tulleista pareista ja 56 % hoidetuista sai lapsen. Onnistunut raskaus alkoi useimmiten koeputkihedelmöityksellä (40 %), mutta myös spontaanit ja ovulaation induktiosta alkaneet raskaudet olivat yleisiä (29 %, 26 %). Raskauden alkamiseen kului keskimäärin 9 kuukautta ensikäynnistä. Kolmasosa pareista ei osallistunut hoitoihin ja 18 % keskeytti hoidot.
Päätelmät Seuranta-aikana puolelle pareista alkoi onnistunut raskaus, 46 %:lle hoitoja ei joko aloitettu, ne olivat kesken tai pari keskeytti ne, ja vain 5 % oli käynyt läpi kaikki julkisen puolen tarjoamat hoidot. Osa hyötyi kevyemmistä hoidoista ja jopa hoidoista pidättäytymisestä, vaikka suurin osa lapsista saikin alkunsa koeputkihedelmöityksellä.
Joka kuudes hedelmällisessä iässä oleva pari on tahattomasti lapseton (1). Selvittelyt ovat harvoin tarpeen ennen kuin raskautta on yritetty vuosi, mutta tietyt sairaudet tai ovulaatiohäiriöt voivat vaatia selvitystä jo aiemmin (2). Lapsettomuuteen ei ole Käypä hoito -suositusta, ja jokaisen parin hoitopolku on yksilöllinen. Hoitojen suunnittelussa huomioidaan lapsettomuuden syy, parin toiveet ja mm. hoitopaikan etäisyys kotipaikasta.
Ovulaatiota voidaan tukea lääkkeillä (ovulaation induktio, OI), ja siihen voidaan yhdistää inseminaatio (intrauterine insemination, IUI) eli keinosiemennys, jossa kohtuun ruiskutetaan pestyjä siittiöitä. Koeputkihedelmöityksessä (in vitro fertilisation, IVF) munasolu hedelmöitetään maljalle lisätyillä siittiöillä tai siittiö viedään suoraan munasoluun mikroinjektion (intracytoplasmic sperm injection, ICSI) avulla. Munanjohdinvauriot tai heikkolaatuinen sperma ovat aiheita aloittaa IVF-/ICSI-hoidolla. Siihen voidaan päätyä myös, jos lapsettomuuden syytä ei saada selvitetyksi ja takana on jo vuosien lapsettomuus.
Suomalaisessa aineistossa ei toistaiseksi ole analysoitu lapsettomuuden vuoksi ensikäynnille tulleiden parien etenemistä lapsettomuushoidoissa. Tässä syventävien opintojen opinnäytetyössä kuvataan Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) lapsettomuuspoliklinikalle ensikäynnille tulleiden parien hoitopolkuja ja selvitetään, kuinka monella parilla 1) alkoi kahden vuoden kuluessa ensikäynnistä raskaus siten, että se johti lapsen syntymään, 2) kuinka moni pari jäi kokonaan ilman hoitoja sekä 3) miten raskaus alkoi ja 4) kuinka kauan raskaaksi tuleminen kesti.
Aineisto ja menetelmät
Aineisto koostui pareista, jotka tulivat ensikäynnille KYS:n lapsettomuuspoliklinikalle 1.8.2015−31.8.2016. He olivat seurannassa ensikäynnistä kahden vuoden ajan. Parit etsittiin sairaalan rekistereistä ICD-diagnoosien N97 (naisen hedelmättömyys) ja N46 (miehen hedelmättömyys) avulla. Sairauskertomustiedot kerättiin sairauskertomusjärjestelmä Uranuksesta ja hedelmöityshoitorekisteri VEKARAsta. KYS myönsi organisaatioluvan tutkimusaineiston käsittelylle.
KYS:iin hakeutuu lapsettomuusselvityksiin vuosittain noin 200 paria. Selvittelyjä tehdään heteropareille, naispareille ja itsellisille naisille, joilla on syytä epäillä hedelmällisyyttään. Tämän tutkimuksen aikana hedelmöityshoitoja tarjottiin vain heteropareille, joilla oli käytettävissä omia sukusoluja. Hoidot toteutettiin STM:n kiireettömän hoidon perusteiden mukaisesti (3).
Selvitimme ensikäynnin jälkeisiä hoitoja seuranta-aikana ja syitä hoidoista pidättäytymiselle. Lapsettomuushoidoksi luettiin mikä tahansa lääkkeellinen hoito (OI, IUI tai IVF/ICSI). Kaikissa inseminaatioissa käytettiin ovulaation induktiota. Yksi IVF-hoitosykli tarkoitti yhtä munasolujen keräystä ja kaikkia siitä seuranneita tuore- ja pakastealkionsiirtoja.
Päätetapahtumana tarkasteltiin kliinistä raskautta, eli raskautta, jonka alkaminen oli varmistettu kaikututkimuksella. Jos parilla oli useita raskauksia, tutkimuksessa huomioitiin niistä pisimmälle edennyt. Synnytykseen johtaneissa raskauksissa hoitosuhde katsottiin takautuvasti päättyneeksi, kun potilaalle oli tehty varhaisraskauden kaikututkimus (raskausviikoilla 6–8). Hoitosuhde katsottiin päättyneeksi, jos parille ei aloitettu lainkaan hoitoja seuranta-aikana. Hoidon keskeyttäneiksi määritettiin parit, jotka lopettivat hoidot ennen kolmea IVF-hoitoa tai onnistuneen raskauden alkamista ja joiden viimeisimmästä yhteydenotosta poliklinikalle kului yli vuosi.
Tutkimusaineisto jaettiin kahteen ryhmään sen mukaan, aloitettiinko pareille lapsettomuushoitoja kahden vuoden seuranta-aikana. Vertasimme hoitoihin osallistuneita ja osallistumattomia pareja ja selvitimme, miksi hoitoja ei aloitettu. Lisäksi erittelimme tulokset kahteen ikäryhmään. Jatkuville muuttujille käytettiin Mann–Whitneyn U-testiä ja luokitteleville muuttujille ristiintaulukointia sekä χ²-testiä. Aineisto analysoitiin IBM SPSS Statistics 24 -ohjelmalla ja tilastollisen merkitsevyyden raja-arvoksi määritettiin p < 0,05.
Tulokset
Ensikäynnille 13 kuukauden aikana saapui 171 paria. Heistä noin puolella (n = 88; 51 %) lapsettomuus oli kestänyt vähintään kaksi vuotta (taulukko 1). Hedelmöityshoidot aloitettiin seuranta-aikana 117 parille eli 68 %:lle ensikäynnille tulleista: neljälle viidestä (n = 93; 79 %) hoito aloitettiin OI/IUI-hoidoilla ja viidesosalle (n = 24; 21 %) IVF-hoidolla. Kolmasosalle pareista (n = 54; 32 %) ei aloitettu hedelmöityshoitoja seuranta-aikana.
Spontaanin raskauden mahdollisuus arvioitiin ensikäynnillä hyväksi 25 parilla, ja heistä 18 (72 % arvioiduista) sai lapsen seuranta-aikana ilman hoitoja (taulukko 2). Kuudelle parille aloitettiin tuloksettoman seurannan jälkeen lapsettomuushoidot kahden vuoden kuluessa ensikäynnistä. Hoidosta pidättäytymisen syitä kuvataan tarkemmin taulukossa (taulukko 2). Poliklinikalle ei palannut ensikäynnin jälkeen 15 % niistä pareista, joissa nainen oli alle 30-vuotias. Yli 30-vuotiailla vastaava osuus oli 7 % (p < 0,1).
Kaikista ensikäynnille tulleista puolet (n = 85; 50 %) ja hoitoihin osallistuneista selvästi yli puolet (n = 66; 56 %) (taulukko 3) tuli seuranta-aikana raskaaksi siten, että raskaus johti lapsen syntymään. Onnistunut raskaus alkoi spontaanisti kaikkiaan 25 parilla (15 %:lla ensikäynnille tulleista), ja heistä kuudella se alkoi hoitojen välissä.
Suurin osa IVF-hoidolla hoidetuista (n = 37; 61 %) oli saanut aikaisemmin OI/IUI-hoitoja. Alle 30-vuotiaista naisista onnistunut raskaus alkoi spontaanisti 20 %:lla, OI/IUI-hoidolla 23 %:lla ja IVF/ICSI-hoidolla 8 %:lla. Yli 30-vuotiailla vastaavat luvut olivat 12 %, 11 % ja 26 % (p < 0,005). Pelkkään OI/IUI-hoitoon osallistuneilla onnistunut raskaus alkoi lähes puolet nopeammin kuin IVF-hoidetuilla (5,8 kk vs. 10,2 kk; p < 0,003) (kuvio 1). Onnistuneen raskauden todennäköisyys eri hoitopoluilla seuranta-aikana esitetään kuviossa (kuvio 1). Raskauksissa, jotka päättyivät synnytykseen, kului ensikäynnistä varhaisraskauden kaikututkimukseen keskimäärin 8,7 kuukautta.
Ensikäynnille tulleista 7 %:lla (n = 12) seuranta-ajan kuluessa pisimmälle edennyt raskaus päättyi keskenmenoon. Yks raskaus päättyi kohtukuolemaan keskiraskaudessa (raskausviikolla h24). Raskaudenkeskeytyksiä jouduttiin tekemään kolmelle naiselle (3 % raskauksista). Keskeytysten syitä olivat kolmoisraskauden osakeskeytyksen jälkeinen septinen infektio (h13), lapsiveden meno hyvin ennenaikaisesti ja sikiön vaikean keuhkohypoplasian uhka (h19) sekä monokoriaalinen kaksosraskaus ja vaikea fetofetaalinen transfuusio-oireyhtymä (h20).
Vajaa kolmasosa (n = 51; 30 %) ensikäynnille tulleista osallistui hoitoihin, mutta ei saanut lasta seuranta-aikana. Heistä 21 paria keskeytti hoidot omasta aloitteestaan. Kahdeksalle parille (5 % ensikäynnille tulleista) hoitoja ei enää tarjottu julkisella puolella; kuudella parilla kolme tarjottua IVF-hoitosykliä ei johtanut lapsen syntymään ja kahdella hoidoista luovuttiin heikentyneen munasarjareservin vuoksi.
Pohdinta
Kahden vuoden seuranta-aikana joka toinen lapsettomuuden vuoksi selvittelyihin tulleista ja 56 % hoitoihin osallistuneista pareista sai lapsen. Lapsen syntymään johtanut raskaus alkoi yleisimmin IVF-hoidolla, mutta usein myös ilman hoitoja. Seuranta-ajan päättyessä viidesosa pareista oli jäänyt lapsettomaksi tai jättäytynyt lapsettomana pois hoidoista. Vajaa kolmannes osallistui hoitoihin saamatta lasta, ja heistä puolet keskeytti hoidot seuranta-aikana. Vain 5 % ensikäynnille tulleista kävi kahden vuoden aikana läpi kaikki julkisen sektorin tarjoamat hoidot tuloksettomina.
Samankaltaisia tuloksia saatiin tanskalaisessa, noin 20 000 naisen tutkimuksessa, jossa viiden vuoden IVF- ja IUI-hoitojen tuloksena 57 % pareista sai lapsen ja 14 % tuli spontaanisti raskaaksi (4). Aktiivinen hoitolinja lisää raskauden todennäköisyyttä verrattuna seurantalinjaan, mutta haasteena on määrittää, milloin hedelmöityshoidot tulisi aloittaa (5). Tämän tutkimusaineiston pareista lapsen olisi todennäköisesti saanut useampi, jos seuranta-aika olisi ollut pidempi. Myös onnistuneiden spontaanien raskauksien määrä voi todellisuudessa olla suurempi kuin tuloksissamme, sillä tiedossamme olivat vain KYS:ssa tapahtuneet synnytykset.
Valtaosa synnytykseen johtaneista raskauksista alkoi IVF/ICSI-hoidolla. Tulos ei kuitenkaan anna aihetta edetä suoraan koeputkihedelmöityshoitoon kokeilematta ensin OI/IUI-hoitoa, jos raskautta sen avulla pidetään realistisena mahdollisuutena. IVF-hoitoon liittyy enemmän komplikaatioriskejä kuin OI- tai IUI -hoitoon, mutta monisikiöisyyden riski on helpommin vältettävissä, kun pitäydytään yhden alkion siirtoon (6). IVF-hoito vaatii myös useampia poliklinikkakäyntejä kuin OI- tai IUI-hoito.
Lapsen syntymään päättynyt raskaus saavutettiin nopeammin OI/IUI-hoidoilla (6 kk) kuin IVF/ICSI-hoidolla (10 kk). OI/IUI-hoidot aloitetaan yleensä pareille, joilla raskaaksi tulemisen ennuste on parempi, ja ne voidaan aloittaa nopeammin. Noin 4 kuukauden IVF-hoitojonot selittävät ajallista eroa osaltaan.
Raskaus alkoi keskimäärin jo 9 kuukauden kuluttua ensikäynnistä. Tämä on varsin positiivinen viesti selvittelyihin hakeutuville pareille. OI-hoitoon yhdistetystä inseminaatiosta hyötyvät kirjallisuuden mukaan eniten nuoret naiset, joilla on ovulaatiohäiriö (7). Inseminaatio on tuloksiltaan selvästi vaatimattomampi, mutta lempeämpi ja edullisempi vaihtoehto kuin IVF-hoito. Spontaanin raskauden odottamiseen verrattuna inseminaatio ovulaationinduktiokierrossa on jopa kolme kertaa tehokkaampi (5,8). Osa potilaista myös kokee IUI-hoidon matalan kynnyksen hoitona ja siirtymävaiheena IVF-hoitoon.
Lapsettomuusselvittelyihin voi yleensä hakeutua, kun raskautta on yritetty vuosi. Tosin on viitteitä siitä, että yli 35-vuotiailla naisilla selvittelyt voivat olla aiheellisia nopeammin (9). Spontaanin raskauden toive, mutta myös epäonnistumisen ja hedelmättömäksi leimautumisen pelko voivat viivyttää selvittelyjä (10). On arvioitu, että lapsettomuutta kokeneista vain 60 % on ollut lapsettomuusselvittelyissä ja merkittävä joukko jää hoidon ulkopuolelle (11).
Tutkimuksessamme kolmasosalle pareista ei aloitettu lapsettomuushoitoja. Syyt vaihtelivat: osa ei täyttänyt julkisen puolen hoitokriteereitä, osa jäi seurantalinjalle tai ei halunnut hoitoja ja osa ei ottanut enää yhteyttä ensikäynnin jälkeen. Alle 30-vuotiaat naiset puolisoineen jättivät lapsettomuusselvitykset kesken useammin kuin muut. Emme tiedä keskeyttämisen syitä, mutta Väestöliiton perhebarometrin (12) mukaan nuoret siirtävät lasten saantia opintojen, urahaaveiden ja muiden mielenkiinnon kohteiden vuoksi. Perhebarometrista selvisi myös, että suurella osalla suomalaisista oli vajaat tiedot iän vaikutuksesta hedelmällisyyteen; lasten hankinnan lykkäämisessä ei ehkä nähdä riskejä (12).
Julkisella puolella ei seuranta-aikana tarjottu hoitoja lahjasukusoluja käyttäen. Osa lapsettomiksi jääneistä olisi saattanut hyötyä niistä. Vuodesta 2020 alkaen tällaiset hoidot ovat mahdollisia myös julkisessa terveydenhuollossa.
Tässä tutkimuksessa vain 5 % ensikäynnille tulleista pareista ehti kulkea koko hoitopolun (korkeintaan 3 koeputkihedelmöityshoitoa) läpi kahden vuoden aikana saamatta lasta. Hoidot keskeytti jopa 18 % hoitoihin osallistuneista. Emme tiedä keskeyttämisen taustoja, mutta hoitojen on raportoitu olevan psyykkisesti erittäin raskaita (13). Huono ennuste, ero kumppanista ja spontaani raskaus voivat johtaa hoitojen keskeytymiseen (13,14).
Lapsettomuuden värittämä elämänvaihe venyy useiden vuosien mittaiseksi, kun huomioidaan myös tutkimuksia edeltänyt lapsettomuus. Hoitotahon tulisikin tarjota parille mahdollisuus psyykkiseen tukeen heidän hakeuduttuaan avun piiriin. Parin sinnikkyys jatkaa eteenpäin hoitopolulla edellyttää hoitohenkilökunnan kannustavaa otetta. Keinoja hoitopolun nopeuttamiseksi on syytä miettiä. Vaihtoehtoina voisi olla IVF-jonoon asettaminen tietyillä kriteereillä jo suoraan lähetteen perusteella ja oma jono heille, joilla IVF-hoito epäonnistui.
Kumulatiivisten hoitotulosten esittäminen auttaa paria näkemään lapsettomuushoidot kokonaisuutena ja voi vähentää yksittäisen hoitokerran aiheuttamaa stressiä. On muistettava, etteivät lapsettomuusselvittelyt ja hoitoihin osallistuminen estä spontaanin raskauden alkua. Lapsettomuusstressiä voi usein vähentää jo tieto, ettei mitään poikkeavaa löydy. Tuoreen brittitutkimuksen mukaan joka kuudes pari tulee spontaanisti raskaaksi vielä tuloksettomien IVF-hoitojen jälkeenkin (15).
Kaikki eivät kuitenkaan saa omaa biologista lasta. Osa pareista löytää reitin vanhemmuuteen lahjasukusoluhoitojen, adoption tai sijaisvanhemmuuden kautta. Hoitohenkilökunta voi merkittävästi vaikuttaa parin herkkään ja henkilökohtaiseen lapsettomuuskokemukseen. Jos pari jää lapsettomaksi, heidän kulkemansa hoitopolku voi parhaassa tapauksessa tuntua kuitenkin sinänsä arvokkaalta (16).
Tutkimuksemme antaa lapsettomuusselvittelyihin osallistuneille positiivisen viestin: suurin osa saa lapsen, ja onnistunut raskaus alkaa hoitomuodosta riippuen keskimäärin 6–10 kk:n kuluessa ensikäynnistä. Tarpeesta kehittää hoitopolkua kertoo sen sijaan se, että kahden vuoden kuluessa vain 5 % ensikäynnille tulleista ehti käydä julkisen puolen tarjoaman hoitopolun läpi tuloksettomana.
Salla Kerttula, Leea Keski-Nisula: Ei sidonnaisuuksia.
Paula Kuivasari-Pirinen: Matka-, majoitus- tai kokouskulut (Gedeon Richter).
Tämä tiedettiin
Kumulatiiviset tulokset antavat hoitoihin hakeutuville enemmän tietoa kuin yhtä hoitokertaa kohti raportoidut tulokset.
Jokaisen parin hoitopolku on yksilöllinen.
Hedelmöityshoitoihin liittyvä epävarmuus lisää stressiä ja koettelee parin taloudellista, psyykkistä ja fyysistä hyvinvointia.
Tutkimus opetti
Ensikäynnille hakeutuneilla lapsi sai useimmiten alkunsa koeputkihedelmöityksen avulla.
Osa potilaista hyötyy kevyemmistä hoidoista, eikä suoraan tehokkaimpaan hoitoon siirtyminen aina takaa tehokkainta tulosta.
Kolmasosa ensikäynnille tulleista pareista ei osallistunut lapsettomuushoitoihin.
Pareja jää pois kaikissa hoitopolun vaiheissa. Joka kymmenes pari ei palannut poliklinikalle ensikäynnin jälkeen.
- 1
- Klemetti R. Tahaton lapsettomuus ja hedelmöityshoidot. Kirjassa: Koponen P, Luoto R, toim. Lisääntymisterveys Suomessa. Terveys 2000 -tutkimus. 1. painos. Helsinki: Hakapaino Oy 2004:45–53.
- 2
- Morin-Papunen L, Koivunen R. Hedelmättömyyden hoidot: osa I. Duodecim 2012;128:1478–85.
- 3
- Tapper A-M, Tiitinen A, Tinkanen H ym. toim. Yhtenäiset kiireettömän hoidon perusteet 2019. Sosiaali- ja terveysministeriö, Julkaisusarja 2019;2:155–6. http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-00-4036-9
- 4
- Malchau SS, Henningsen AA, Loft A ym. The long-term prognosis for live birth in couples initiating fertility treatments. Hum Reprod 2017;32:1439–49.
- 5
- McLernon DJ, Lee AJ, Maheshwari A ym. Predicting the chances of having a baby with or without treatment at different time points in couples with unexplained infertility. Hum Reprod 2019;34:1126–38.
- 6
- Tiitinen A. Single embryo transfer: Why and how to identify the embryo with the best developmental potential. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2019;33:77–88.
- 7
- Michau A, El Hachem H, Galey J ym. Predictive factors for pregnancy after controlled ovarian stimulation and intrauterine insemination: A retrospective analysis of 4146 cycles. J Gynecol Obstet Hum Reprod 2019;48:811–5.
- 8
- Farquhar CM, Liu E, Armstrong S, Arroll N, Lensen S, Brown J. Intrauterine insemination with ovarian stimulation versus expectant management for unexplained infertility (TUI): a pragmatic, open-label, randomised, controlled, two-centre trial. Lancet 2018;391:441–50.
- 9
- Somigliana E, Busnelli A, Vigano P, Vegetti W, Goisis A, Vercellini P. Is early initiation of infertility treatment justified in women over the age of 35 years? Reprod Biomed Online 2019;40.
- 10
- Domar A, Gordon K, Garcia-Velasco J, La Marca A, Barriere P, Beligotti F. Understanding the perceptions of and emotional barriers to infertility treatment: a survey in four European countries. Hum Reprod 2012;27:1073–9.
- 11
- Koponen P, Borodulin K, Lundqvist A, Sääksjärvi K, Koskinen S. Terveys, toimintakyky ja hyvinvointi Suomessa: FinTerveys 2017 -tutkimus. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, raportti 4/2018:102–7.
- 12
- Rotkirch A, Tammisalo K, Miettinen A, Berg V. Perhebarometri 2017. Miksi vanhemmuutta lykätään? Nuorten aikuisten näkemyksiä lastensaannista. Väestöliitto ry, Väestöntutkimuslaitos, Katsauksia E51.
- 13
- Kuivasaari-Pirinen P. The Pathway from Infertility to Motherhood through Assisted Reproductive Technology (ART). Väitöskirja, Itä-Suomen yliopisto, terveystieteiden tiedekunta 2013. http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-61-1065-3
- 14
- Brandes M, van der Steen JO, Bokdam SB ym. When and why do subfertile couples discontinue their fertility care? A longitudinal cohort study in a secondary care subfertility population. Hum Reprod 2009;24:3127–35.
- 15
- ElMokhallalati Y, van Eekelen R, Bhattacharya S, McLernon DJ. Treatment-independent live birth after in-vitro fertilisation: a retrospective cohort study of 2,133 women. Hum Reprod 2019;34:1470–8.
- 16
- Tulppala M. Lapsettomuus ja parisuhde. Suom lääkäril 2012;67:2081–6.
Two years after the first visit to the fertility clinic – more than half of the couples treated left with a child
Background Each infertile couple has its own individual path if treated in public healthcare. Usually treatment starts with ovulation induction or insemination and continues further with a maximum of three in vitro fertilization cycles if necessary.
Methods Infertile couples who visited the Fertility Outpatient Department of Kuopio University Hospital for the first time between 1.8.2015–31.8.2016 were followed up for two years. We analyzed pregnancy outcomes for couples receiving fertility treatment and couples who did not receive medical treatment.
Results A total of 171 couples were included in the study. The baby take-home rate was 50% for all the couples and 56% for couples who received fertility treatment. Forty per cent of the babies were conceived with in vitro fertilization, 5% with insemination, 26% with ovulation induction and 29% spontaneously. One third of the couples did not receive fertility treatment at all and 18% of treated couples dropped out of the treatment.
Conclusions After the end of the 2-year follow-up 50% of the couples had given birth or were pregnant. Every other couple remained childless; 21 couples dropped out of the treatment and 35 couples did not start treatment at all. In two years, only 5% were still childless despite having undergone all the treatment public healthcare offered.
