Lääkevalinnalla on merkitystä tyypin 2 diabeteksessa

– Emprise-arkivaikuttavuustutkimus

Tyypin 2 diabetekseen liittyy merkittävä kansanterveydellinen ja -taloudellinen taakka, joka näkyy terveydenhuollon resurssien käytössä (1,2,3,4). Vuonna 2011 diabeteksen hoidon osuus terveydenhuollon menoista Suomessa oli arviolta noin 10 % (5).

Kliinisissä tutkimuksissa natrium-glukoosi-kuljettajaproteiini-2:n estäjät (SGLT-2i) ovat vähentäneet sydän- ja verisuonitauti (SVT) -tapahtumia ja kuolleisuutta (6,7). Nämä kontrolloidut tutkimukset on toteutettu rajatuilla potilasprofiileilla, eivätkä ole täten yleistettävissä kansalliseen potilasväestöön. 

Arkivaikuttavuustutkimus (RWE, real world evidence) mahdollistaa lääkkeen vaikuttavuuden arvioimisen kattavammassa potilasjoukossa kuin kontrolloiduissa satunnaistetuissa tutkimuksissa (RCT, randomised controlled trial). Moderneilla tilastomenetelmillä pystytään parantamaan tutkimusasetelman hallintaa ja minimoimaan valintaharha ja kuolemattomuusharha (8,9). Kansalliset terveydenhuollon rekisterit ovat Suomessa kattavia ja niiden tietoja yhdistelmällä voidaan saada tietoa lääkkeen vaikuttavuudesta todellisessa terveydenhuollon ympäristössä.

Empagliflozin comparative effectiveness and safety (Emprise) -tutkimusohjelma vertaa hoidon vaikuttavuutta, turvallisuutta ja terveydenhuollon resurssien käyttöä tyypin 2 diabetespotilailla, jotka käyttävät empagliflotsiinia tai dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjää. Tutkimusohjelma perustuu Yhdysvalloista ja 11 muusta Euroopan ja Aasian maasta saatuihin tosielämän tietoihin (10). Tässä esitetään vaikuttavuuteen ja terveydenhuollon resurssien käyttöön liittyvät tulokset EU:n ja Aasian Emprise-tutkimuksen suomalaisaineistosta (EUPAS27606, NCT03817463).

Aineisto ja menetelmät

Tutkimusasetelma

Tässä ei-interventionaalisessa, retrospektiivisessa kohorttitutkimuksessa yhdisteltiin tietoja ajalta 5/2014–12/2018 seuraavista rekistereistä: hoitoilmoitusrekisterit, kuolinsyyrekisterit, lääkekorvausrekisteri, tilastokeskuksen sosiodemografiset tiedot ja alueelliset keskuslaboratoriot (Fimlab, Huslab ja Tykslab).

Populaatio

Tutkimukseen hyväksyttiin aikuiset, ennen indeksipäivämäärää (tutkimuslääkkeen ensimmäinen apteekkiosto) diagnosoidut tyypin 2 diabetesta sairastavat, jotka olivat tutkimusjaksolla lunastaneet ainakin yhden reseptin empagliflotsiinia tai jotakin DDP-4:n estäjää ja jotka eivät olleet käyttäneet mitään SGLT-2:n estäjää tai DDP-4:n estäjää indeksipäivää edeltäneiden 12 kuukauden aikana. Potilaat, joilla oli tyypin 1 diabetes, loppuvaiheen munuaistauti (ESRD), jonkin muun sairauden aiheuttama diabetes tai raskausdiabetes 12 kuukautta ennen indeksipäivämäärää, suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle. 

Empagliflotsiini- ja DPP-4:n estäjä -kohortit kaltaistettiin propensiteettipisteen avulla 1:1-suhteella. Tasapainon arviointiin käytettiin 171 kovariaattia, joihin sisältyi sosiodemografisia ja elämäntapoihin liittyviä muuttujia ja diabeteksen lisäsairauksia. 

Päätetapahtumat

Ensisijaisiin päätetapahtumiin sisältyi sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan takia (jatkossa vain sydämen vajaatoiminta; 1), kokonaiskuolleisuus (2), 1 + 2 -yhdistelmä, sydäninfarkti (3), aivohaveri (4) sekä 3 + 4 + 2 -yhdistelmä. Toissijaiset SVT-päätetapahtumat sisälsivät SVT-kuolleisuuden (5), 1 + 5 -yhdistelmän, 3 + 4 + 5 -yhdistelmän (ns. MACE; major cardiovascular event yhdistelmäpäätetapahtuma) ja perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen (PCI). 

Munuaispäätetapahtumana oli loppuvaiheen munuaistauti (ESRD), joka määriteltiin vähintään yhtenä seuraavista: eGFR toistuvasti alle 15 ml/min / 1,73 m², dialyysihoito tai munuaissiirre. Terveydenhuollon resurssien käyttöön liittyvät tulokset sisälsivät ensimmäisen sairaalahoitojakson, kaikki sairaalahoitojaksot, päivystyskäynnit sekä poliklinikkakäynnit. Sairaalakäyntien ensisijaiset syyt taulukoitiin kansainvälisen tautiluokituksen 10. painoksen (ICD-10) mukaan. Alaryhmäanalyysit tehtiin sen mukaan, oliko potilaalla tiedossa oleva SVT tai sydämen vajaatoiminta vai ei. 

Lääkkeiden käyttöä sekä vaikuttavuustuloksia ja terveydenhuollon resurssien käytön tuloksia seurattiin tutkimuslääkkeen ensimmäisen yhtäjaksoisen käyttöjakson päättymiseen asti.

Tilastolliset menetelmät

Vaikuttavuustuloksille ja terveydenhuollon resurssien käytön tuloksille tehtiin kuvaileva analyysi. Päätetapahtumien ja ensimmäisen sairaalahoidon riskitiheydet (HR) 95 %:n luottamusväleillä (LV) laskettiin Coxin suhteellisen vaaran mallilla. 

Päivystys-, sairaalahoito- ja poliklinikkakäyntien kokonaismäärää verrattiin eri hoitoryhmissä käyttämällä Poissonin regressiomallia, jotta ilmoitetut esiintyvyyssuhteet (RR) voitiin arvioida 95 %:n luottamusväleillä.

Tilastollisissa analyyseissa käytettiin STATA 16:tta.

Tulokset

Aineisto

Tutkimukseen soveltuvia potilaita oli Suomessa 124 395 (kuva 1). Valintakriteerien soveltamisen ja kaltaistuksen jälkeen 11 801 paria sisällytettiin analyyseihin. Molemmissa kohorteissa suurin osa potilaista oli miehiä (58 %) ja keski-ikä lähes 63 vuotta (taulukko 1).

Yleisimmät aineistossa käytetyt DPP-4:n estäjät olivat sitagliptiini (55 %), linagliptiini (29 %) ja sitagliptiinin + metformiini (10 %). Muiden DPP-4:n estäjien osuus oli 6 % (liitetaulukko 1). 

Vaikuttavuustulosten keskimääräinen seuranta-aika oli 7,70 kk empagliflotsiinikohortille ja 10,27 kk DPP-4:n estäjä -kohortille, terveydenhuollon resurssien käytön tulosten vastaavasti 8,31 kk ja 12,46 kk, ensimmäisen sairaalahoidon analyysissä hiukan lyhyempi (6,77 vs. 8,67 kk).

Vaikuttavuustulokset

DPP-4:n estäjään verrattuna empagliflotsiiniin liittyi merkitsevä, 46 %, 64 %, 58 % ja 47 % pienempi sydämen vajaatoiminnan (HR = 0,54; 95 %:n LV 0,39–0,74), kokonaiskuolleisuuden (HR = 0,36; 0,27–0,48) ja näiden yhdistelmän (HR = 0,42; 0,34–0,53) sekä sydäninfarktin, aivohaverin ja kokonaiskuolleisuuden yhdistelmän (HR = 0,53; 0,43–0,66) riski. Sydäninfarkteissa ja aivohavereissa ei ollut merkitseviä eroja, kun ne analysoitiin erikseen. Toissijaisissa päätetapahtumissa empagliflotsiinin käyttöön liittyi pienempi SVT-kuolleisuuden (–56 %, HR = 0,44; 0,30–0,65) sekä SVT-kuolleisuuden ja sydämen vajaatoiminnan yhdistelmän (–50 %, HR = 0,50; 0,39–0,65) riski, DPP-4:n estäjään verrattuna. MACE:ssa ja PCI:ssä merkitseviä eroja ei havaittu. Empagliflotsiinin käyttöön liittyi pienempi loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan riski (HR = 0,43; 0,19–0,95) (kuva 2).

Tulokset olivat samankaltaiset riippumatta siitä, oliko potilaalla tiedossa oleva sydämen vajaatoiminta (tuloksia ei esitetä) tai sydän- ja verisuonisairaus vai ei (liitetaulukko 2).

Terveydenhuollon resurssien käyttö

Empagliflotsiinin käyttö liittyi pienempään ensimmäisen sairaalahoidon riskiin (HR = 0,80; 95 %:n LV 0,75–0,85) verrattuna DPP-4:n estäjään. Lisäksi empagliflotsiiniin liittyi 22 %, 26 % ja 32 % vähemmän poliklinikkakäyntejä (RR = 0,78; 95 %:n LV 0,77–0,79), päivystyskäyntejä (RR = 0,74; 0,69–0,80) ja sairaalakäyntejä (RR = 0,68; 0,64–0,71) (kuva 3). Tulokset olivat samankaltaiset riippumatta siitä, oliko potilaalla olemassaoleva sydämen vajaatoiminta (tuloksia ei esitetä) tai sydän- ja verisuonisairaus vai ei (liitetaulukko 3). 

Sairaalahoidossa olleiden potilaiden sairaalajakson keskimääräinen pituus oli lyhyempi empagliflotsiini- kuin DDP-4:n estäjä -ryhmällä (7,9 vs. 13,5 päivää), ja sairaalapäiviä oli potilasvuotta kohden vähemmän (1,5 vs. 3,0 päivää).

Sairaalahoidon ensisijaiset syyt on esitetty liitetaulukoissa 4–5. Odotetusti sairaalahoidon ensisijainen syy liittyi yleisimmin verenkiertojärjestelmään (24 % ja 25 % DPP-4:n estäjä- ja empagliflotsiiniryhmissä). Sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden alaryhmässä ensisijainen syy liittyi sydämen vajaatoimintaan (13 %) (tuloksia ei esitetä).

Päätelmät

Suomessa tyypin 2 diabetes aiheuttaa merkittäviä kustannuksia erityisesti kalliiden liitännäissairauksien takia (1,2,3). Tässä tutkimuksessa tarkastelimme empagliflotsiinin vaikuttavuutta ja siihen liittyvää terveydenhuollon resurssien käyttöä verrattuna DPP-4:n estäjiin.

Tutkimuksen lähtökohta oli väestöpohjainen, ja tasapainoisesti kaltaistettujen parien määrä oli mittava. Aineiston taustatiedot ennen kaltaistusta osoittivat, että empagliflotsiinia on Suomessa määrätty keskimäärin nuoremmille potilaille, joilla oli vähemmän SVT-sairauksia ja parempi munuaisfunktio verrattuna potilaisiin, joille oli määrätty DPP-4:n estäjä.

Suomalaiset tulokset ovat vertailukelpoisia muiden Emprise-ohjelman maiden kanssa (6,11,12). Empagliflotsiinin käyttöön yhdistettiin muun muassa merkittävästi pienempi sydämen vajaatoiminnan (–46 %), kokonaiskuolleisuuden (–64 %), SVT-kuolleisuuden (–56 %) ja sydäninfarkti + aivohaveri + kokonaiskuolleisuus -yhdistelmäpäätetapahtuman (–47 %) riski DPP-4:n estäjään verrattuna. 

Vuoden aikana tuhannen potilaan otoksessa voidaan siis ehkäistä viisi sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitoa, 14 kuolemaa, yksi ESRD sekä 13 MACE-yhdistelmätapahtumaa. Tulos on yhteneväinen hiljattain julkaistun SGLT2:n estäjiä koskevan meta-analyysin kanssa (13); poikkeuksena kuolemat, jotka vähenivät tässä aineistossa voimakkaammin. Vastaavasti statiinilla voidaan ensimmäisenä hoitovuonna ehkäistä MACE-tapahtumia 0,3 %-yksikköä eli kolme tapahtumaa tuhatta tyypin 2 diabetespotilasta kohden, kun LDL-kolesteroli laskee 1 mmol/l (14). 

Yhtenevästi muiden maiden tulosten kanssa sydäninfarkteissa, aivohavereissa ja PCI:ssa ei havaittu merkitseviä eroja (6,11,12). Emprise-tutkimuksen tulokset osoittavat, että EMPA-REG Outcome -tutkimuksen tulokset potilaista, joilla oli kardiovaskulaarinen sairaus, ovat sovellettavissa laajempaan potilasväestöön. Tulokset eivät riippuneet siitä, oliko potilaalla kardiovaskulaarisairaus vai ei.

Empagliflotsiinin käytöllä voitiin vuoden aikana tuhatta potilasta kohden ehkäistä 830 poliklinikkakäyntiä, 60 päivystyskäyntiä ja 160 sairaalahoitojaksoa verrattuna DPP-4:n estäjään. Syytä poliklinikkakäyntien pienempään määrään ei tiedetä. Sen voisi ajatella liittyvän pienempään seurannan tarpeeseen sairaalahoitojaksojen jälkeen, mutta syy-seuraussuhteet ovat vain olettamuksia. Pienempi sairaalajaksojen määrä liittyy todennäköisesti empagliflotsiinin vaikutuksiin sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintaan. Vastaavasti yhdysvaltalaisessa Emprise-tutkimuksessa empagliflotsiinin käyttöön liittyi merkittävästi vähäisempi terveydenhuollon resurssien käyttö DPP-4:n estäjään verrattuna (15). Tällä havainnolla on merkitystä Suomessa, jossa DPP-4:n estäjiä on perinteisesti käytetty paljon.

Lääkevalinnoilla voidaan vaikuttaa terveydenhuollon resurssien käyttöön. Vaikka aiempien tulosten valossa oli odotettavaa, että sydämen vajaatoiminnasta johtuva sairaalahoitotarve vähenisi, oli yllättävää, että tulos heijastui näin voimakkaasti resurssien käyttöön kokonaisuudessaan. Sydäninfarkteissa ja aivohavereissa ei nähty eroa. Voidaan spekuloida, että SGLT2:n estäjien moninaiset vaikutukset (16) diabetekseen liittyvien tautimekanismien korjaamisessa heijastuvat terveydenhuollon resurssien käyttöön laaja-alaisesti.

Tällä tutkimuksella on useita vahvuuksia. Suomalaisrekisterit ovat kattavia, mikä mahdollistaa empagliflotsiinin ja DPP-4:n estäjän arkivaikuttavuuden ja käytettävyyden tarkan kuvaamisen. Tutkimusväestön ominaisuudet heijastavat suomalaispotilaiden moninaisuutta samalla, kun tutkimusasetelma mahdollisti riittävän samankaltaisten kohorttien vertaamisen kaltaistamalla heidät ≥ 170 muuttujan avulla.

Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa näin laajalla otoskoolla on verrattu diabeteslääkkeiden vaikuttavuutta rekisteritietoja yhdistämällä Suomessa. Lääkevalintojen vaikutuksia terveydenhuollon resurssinkäyttöön on tutkittu vähän. Tässä tutkimuksessa vertailtavat lääkevalmisteet olivat keskenään varsin samanhintaisia, joten tulokset ovat hoidon vaikuttavuuden kannalta merkittäviä.

Tutkimuksen rajoituksiin sisältyy munuaistapahtumien vähäinen määrä (mitattuna ESRD:llä), mikä heikentää tilastollista voimaa ja pääteltävyyttä alaryhmissä. Lisäksi eGFR-laboratorioarvot olivat saatavilla vain noin 50 %:lta kohortista, joten niitä ei voitu käyttää kaltaistuksessa. Päätetapahtumien virheluokittelua ei voida kokonaan sulkea pois. Seurantajakso oli alle vuoden pituinen molemmissa hoitoryhmissä. Myöskään kausaliteettia ei voi vahvistaa tämän tutkimuksen kaltaisessa ei-interventionaalisessa asetelmassa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että empagliflotsiinin käyttö yhdistettiin merkittävästi pienempään sydämen vajaatoiminnan, kokonaiskuolleisuuden ja SVT-kuolleisuuden riskiin ja vähäisempään terveydenhuollon resurssien käyttöön verrattuna DPP-4:n estäjän käyttöön tyypin 2 diabetespotilailla Suomessa. Tulos vahvistaa entisestään empagliflotsiinin asemaa diabeteksen lääkehoidon varhaisvaiheessa. 

Kiitokset

Pohjoismaisen Emprise-tutkimuksen rahoittivat Boehringer Ingelheimin ja Eli Lilly and Companyn Diabetes Alliance. TFS HealthSciencen Neus Valveny ja Alina Gavrus Ion tarjosivat lääketieteellisen kirjoittamisen apua tämän käsikirjoituksen laatimisen aikana. Tutkimuksen rahoitti Boehringer Ingelheim.

Kirjoittajat kiittävät kaikkia muita Emprise-tutkimusryhmän jäseniä avusta protokollan suunnittelussa ja aineiston analysoinnissa/käsittelyssä: Moe H. Kyaw (Boehringer Ingelheim, globaali); Maria Lajer ja Gitte Mateusen (Boehringer Ingelheim, Pohjoismaat); Lisette Koeneman (Lilly Deutschland GmbH, Saksa); Neus Valveny (Real World Evidence, TFS HealthScience, Barcelona, Espanja); Emma Söreskog (Quantify Research, Tukholma, Ruotsi); Riho Klement ja Fabian Hoti (IQVIA, Global Database Studies, Espoo, Suomi). 

Liitetaulukot