Naltreksoni on suun kautta otettava opioidiantagonisti, jota on pitkään käytetty opioidiriippuvaisten potilaiden hoidossa. Eläinkokeissa opioidiantagonistien on havaittu vähentävän alkoholin juomista (1). Kymmenisen vuotta sitten tehdyissä kliinisissä lääkehoitotutkimuksissa naltreksonin havaittiin olevan tehokas myös alkoholiriippuvuuden hoidossa, kun seurattiin potilaiden juomaan retkahtamisia hoidon aikana (2,3). Suomessa naltreksoni on ollut vuodesta 1997 rekisteröity alkoholiriippuvuuden hoitoon.

Lääkehoidon ja muun hoidon yhteisvaikutusten on arveltu olevan merkityksellisiä. Hoitomyöntyvyys on osoittautunut tärkeäksi hoidon tehon kannalta (4). Tähän mennessä julkaistut kliiniset lääketutkimukset ovat olleet lyhytkestoisia ja niiden potilasmäärät ovat olleet pienehköjä.

Tämän 32 viikkoa kestäneen satunnaistetun kontrolloidun kliinisen lääkehoitotutkimuksen yhtenä tarkoituksena oli toistaa A-klinikoille ja perusterveydenhuoltoon soveltuvilla hoitomenetelmillä aiemmin tehdyt tutkimukset. Halusimme myös selvittää, voidaanko hoito aloittaa ilman alkoholivieroitusta. Säännöllisen päivittäisen lääkekäytön jälkeen seurantajakson lopussa tutkimuslääkettä käytettiin kohdistetusti vain tilanteissa, joissa nautittiin alkoholia. Lääkehoito liittyi joko raittiuteen kannustavaan, tukea antavaan hoitoon tai retkahdusten ehkäisyyn pyrkivään kognitiiviseen hoitoon.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimus tehtiin polikliinisesti A-klinikkasäätiön Järvenpään sosiaalisairaalassa. Tutkimuksesta ilmoitettiin Helsingin Sanomissa ja Järvenpään alueen paikallislehdessä. Puhelimitse yhteyden otti 326 henkilöä, ja heistä 302 kutsuttiin haastatteluun. Näistä 137 henkilöä tutkittiin ja 121 henkilöä antoi kirjallisen suostumuksen tutkimukseen osallistumisestaan.

Mukaanottokriteerit olivat 21-65 vuoden ikä, alkoholiriippuvuus (DSM-IV ja ICD-10), alkoholinkulutus keskimäärin vähintään 5 ravintola-annosta vuorokaudessa edeltäneen kuukauden aikana ja vakaa asumistilanne ja mahdollisuus saada haastatella henkilön nimeämää läheistä. Poissulkukriteereitä olivat jonkin muun päihteen käyttö (paitsi nikotiini), opioidien käyttö, samanaikainen hoitoa vaativa muu psykiatrinen sairaus, vakava välittömästi hoitoa vaativa somaattinen sairaus, samanaikainen psykotrooppisen aineen, antiepileptisen lääkkeen tai disulfiraamin käyttö ja seerumin transaminaasiarvot yli 250 KY.

Viikon lumelääkehoidon jälkeen tutkittavat satunnaistettiin saamaan joko naltreksonia tai lumelääkettä. Kaikki tutkimuslääkkeet oli merkitty riboflaviinilla hoitomyöntyvyyden seuraamiseksi. Lääkityksenä oli riboflaviinilla merkittyjä identtisiä gelatiinikapseleita, jotka sisälsivät naltreksonihydrokloridia 50 mg tai lumetta. Lääkkeet jakoi sairaalan farmaseutti.

Hoidon ensimmäiset 12 viikkoa potilaat käyttivät tutkimuslääkitystä säännöllisesti kerran vuorokaudessa ja seuraavat 20 viikkoa vain tarvittaessa tilanteissa, joissa he joivat alkoholia tai kokivat voimakasta alkoholinhimoa.

Potilaat osallistuivat kognitiivisen hoidon (5) tai tukea antavan hoidon ryhmiin. Ryhmän vetäjinä toimivat tutkimuksen vastuulääkäri (supportiiviset ryhmät) tai erikoissairaanhoitaja (kognitiiviset ryhmät). Supportiivisissa ryhmissä korostettiin raittiuden merkitystä alkoholiriippuvuuden hoidossa. Kognitiivisissa ryhmissä pyrittiin lisäämään potilaiden valmiuksia tunnistaa tilanteet, joissa on riski retkahtaa juomaan, ja mm. tehtävien avulla lisäämään parempia toimintavalmiuksia näissä tilanteissa.

Etukäteen valittu hoidon tehon arviointikriteeri oli juomaan retkahtaminen seurannan aikana. Retkahtaminen määriteltiin kuten aiemmissa tutkimuksissa (2): viiden tai useamman alkoholiannoksen nauttiminen kerralla tai viiden tai useamman alkoholiannoksen nauttiminen viikon aikana tai saapuminen ennalta sovitulle seurantakäynnille päihtyneenä. Muita tehon mittareita olivat alkoholinkulutus (potilaan ilmoitus juomapäiväkirjassa), juomishimo (mitattiin suomenkielisellä OCDS-asteikolla seurantakäyntien yhteydessä), haittatapahtumat, alkoholinkäytön laboratorio-osoittimien seuranta (seerumin transaminaasit ja niukkahiilihydraattinen transferriini) ja hoitomyöntyvyyden seuranta virtsan riboflaviinimäärityksin. Potilaiden alkoholinhimoa seurattiin toistuvin OCDS-kyselyin, elämänlaatua mitattiin 15_D-lomakkeella ja masentuneisuutta Beckin asteikolla. Hoidon alussa ja lopussa tutkittiin peruslaboratorioarvot potilaiden terveydentilan kartoittamiseksi ja hoidon alussa lisäksi varmistettiin, etteivät fertiili-ikäiset naiset olleet raskaana.

Potilaat tutkittiin viikko ennen hoidon alkua, hoidon alussa ja sitten 1, 2, 3, 5, 8, 12, 16, 24 ja 32 viikon kuluttua. Seuranta tehtiin puhelinhaastatteluna viikoilla 20 ja 28. Potilashoitoryhmät kokoontuivat viikoilla 1, 2, 5 ja 12. Hoidon kulku on esitetty taulukossa 1.

TULOKSET

Tutkimukseen osallistuneiden sosiodemografiset tiedot on esitetty taulukossa 2; ryhmien kesken ei todettu merkittäviä eroja. Kaikki tutkittavat olivat alkoholiriippuvaisia DSM-IV- ja ICD-10-diagnoosijärjestelmän mukaan.

Ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana 16,5 % hoidettavista keskeytti hoidon ja koko seurantajakson päättyessä kato oli kaksinkertainen. Kaiken kaikkiaan hoidossa pysyminen oli kuitenkin hyvä, eikä ryhmien välillä todettu merkitseviä eroja näiden muuttujien suhteen.

Seuranta-aikana tapahtuvat retkahtamiset valittiin etukäteen hoidon tehon kuvaajaksi. Retkahtamisissa todettiin 32 viikon seuranta-aikana merkittävä ero hoitoryhmien välillä tutkimalla Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysiä (p = 0,0397) (kuvio 1). Lisäksi todettiin vuorovaikutus tutkimuslääkkeen ja ryhmähoitomenetelmän välillä niin, että parhaiten menestyivät ne potilaat, jotka osallistuivat kognitiiviseen retkahdusten ehkäisemistä harjaannuttavaan hoitoon ja käyttivät naltreksonia. Muiden ryhmien välillä ei todettu tilastollisesti merkitseviä eroja.

Parhaiten menestyneen ryhmän ero tuli selvimmin esille tarkasteltaessa koko 32 viikon seuranta-aikaa (kuvio 2). Naltreksoni osoittautui erittäin merkitsevästi paremmaksi lumelääkkeeseen verrattuna kognitiiviseen hoitoon osallistuneilla (Fisherin tarkka nelikenttätesti, p = 0,008). Yllättäen naltreksonia käyttäneet supportiivisen hoidon ryhmiin osallistuneet menestyivät huonommin kuin lumelääkettä käyttäneet, joskaan ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Tarkasteltaessa koko tutkimukseen osallistunutta potilasjoukkoa (intent to treat) kognitiivisessa hoidossa olleet naltreksonia käyttäneet tutkittavat menestyivät merkitsevästi paremmin kuin supportiivisessa hoidossa olleet naltreksonia käyttäneet tutkittavat (p = 0,041).

Seurannan aikana tutkittavien alkoholinkulutus näytti noudattavan samantapaista linjaa niin, että kognitiiviseen hoitoon osallistuneet naltreksonia käyttäneet joivat keskimäärin vähiten. Ryhmien väliset erot muuttuivat selvemmiksi tutkimuksen edetessä. Tästä syystä erot tulivat merkitseviksi vasta viimeisen 8 seurantaviikon kuluessa (t-testi, jossa oletettiin, ettei vaihtelu ole yhtä suurta verrattuna kognitiiviseen hoitoon ja naltreksoniin, p = 0,05).

Verrattuna lumelääkkeeseen naltreksonia käyttäneet eivät ilmoittaneet enempää haittavaikutuksia. Sitä vastoin naltreksonia käyttäneet tutkittavat, jotka osallistuivat supportiivisiin hoitoryhmiin, ilmoittivat haittavaikutuksia merkitsevästi enemmän kuin lumelääkettä saaneet, mutta kognitiivisiin ryhmiin osallistuneilla haittavaikutuksia ei ollut enempää.

POHDINTA

Verrattuna lumelääkkeeseen naltreksoni osoittautui tehokkaaksi, kun se yhdistettiin retkahdusten ehkäisyä opettavaan kognitiiviseen hoitoon. Seuranta-aikana retkahduksia todettiin vähiten niillä, jotka käyttivät naltreksonia ja osallistuivat kognitiiviseen ryhmähoitoon. Ero vastaavaan lumeryhmään verrattuna oli tilastollisesti merkitsevä, mutta verrattuna lumelääkettä käyttäneeseen tukihoitoa saaneeseen ryhmään ero ei ollut merkitsevä. Hoidolla ei ollut merkitystä ensimmäisen drinkin nauttimiseen tai hoidon aikana alkoholista pidättäytymiseen (abstinenssi).

Tämän tutkimuksen tulokset tukevat aiempia havaintoja lääkehoidon ja muun hoidon myönteisistä yhteisvaikutuksista (3,6,7). Tuloksemme vahvistavat käsitystä, että naltreksonin käytöstä on hyötyä vain, kun se yhdistetään juomaan retkahtamisen ehkäisemiseen keskittyvään kognitiiviseen hoitoon.

Tulokset ovat sopusoinnussa naltreksonin oletetun vaikutusmekanismin kanssa. Lääkkeen vaikutuksen oletetaan välittyvän siten, että naltreksoni salpaa alkoholin vapauttamien endorfiinien vaikutuksen. Tämä voi tapahtua vain alkoholin nauttimisen yhteydessä. Kun alkoholinkäyttöön aiemmin yhdistynyt biologinen vaste estetään hoidolla, voi alkoholiriippuvaisenkin käyttäytymisessä tapahtua vähitellen opittava muutos, jossa alkoholin hallitsematon käyttö retkahduksineen vähenee (8,9).

Naltreksoni ei vaikuttanut alkoholinkäytön aloittamiseen siinä ryhmässä, jossa erityisesti tuettiin raittiuteen. Naltreksonin hoitoteho näyttääkin tulevan esille vain alkoholialtistuksessa ja yhdistettynä sopivaan kognitiiviseen hoitomuotoon (3,7,8). Tämä voidaan selittää kahdella tavalla: Ensinnäkin alkoholin juominen samalla, kun sen opioidivälitteinen vaste elimistössä on salvattu, voi heikentää opittua juomismallia. Toiseksi juomistilanteessa naltreksoni saattaa parantaa alkoholista riippuvaisen henkilön kykyä hallita alkoholin juomista joko vähentämällä nousuhumalaan liittyvää euforiaa tai ehkäisemällä alkoholin stimuloivaa vaikutusta. Kognitiivisella hoidolla opitut juomisen säätelyä parantavat toimintamallit todennäköisesti vahvistavat biologisen hoidon tehoa ja päinvastoin.

Tutkimus osoitti, että naltreksonin käyttö on tehokasta ja turvallista myös silloin, kun henkilöä ei ole vieroitettu alkoholista ennen hoidon aloittamista. Aikaisemmissa tutkimuksissa ei ole hoidettu aktiivisesti alkoholia juovia alkoholisteja. Hoidon alussakaan ei tullut esille yllättäviä alkoholin ja naltreksonin yhteisvaikutuksia. Verrattuna aikaisempiin tutkimuksiin, jotka toteutettiin vasta vieroituksen jälkeen (2,3,6,7), naltreksoni oli jopa mahdollisesti paremmin siedetty tässä tutkimuksessa. Tällä on kliinistä merkitystä, koska alkoholiriippuvaiset potilaat voivat aloittaa naltreksonin käytön, vaikkeivät vielä olisikaan vieroittautuneita alkoholista.

Aiemmissa tutkimuksissa on ilmennyt, että säännöllisellä noin 12 viikkoa kestäneellä naltreksonihoidolla saavutettu hyöty häviää lääkityksen loputtua (10). Tässä tutkimuksessa naltreksonihoidon hyöty jatkui vielä senkin jälkeen, kun kognitiiviseen ryhmähoitoon osallistuneet potilaat 12 viikon lääkkeen säännöllisen käytön jälkeen siirtyivät käyttämään sitä vain niissä tilanteissa, kun aikoivat juoda tai juomishimo oli voimakas. Naltreksonista näyttää siis olevan hyötyä kohdistetustikin käytettynä edellyttäen tietenkin, että hoidettavat ovat oppineet tunnistamaan riskitilanteet kognitiivisen hoidon avulla. Voidaan olettaa, että hoidosta hyötyvien potilaiden kannattaa jatkaa lääkitystä kohdistetusti pitkään. Naltreksonin päivittäinen käyttö on kallista eikä pitkäaikaiskäytön hyötyjen ja haittojen riskisuhdetta tunneta. On mahdollista, että pitkäaikaiseen päivittäiskäyttöön voi liittyä haittavaikutuksia esimerkiksi opioidireseptorien tasolta (supersensitiivisyys) ja muita, joita ei vielä edes tiedetä. Tästä tutkimuksesta saadut tulokset tukevat naltreksonin pitkäaikaiskäyttöä kohdistetusti niillä potilailla, jotka onnistuvat hallitsemaan juomistaan lääkehoidon tulella. Hoidon tulosten pysyvyyttä on tarkoitus seurata edelleen.