B-ryhmän streptokokki on gram-positiivinen kokkibakteeri, joka aiheuttaa invasiivisia tauteja ensisijassa vastasyntyneillä, raskaana olevilla naisilla ja vanhuksilla sekä aikuisilla, joilla on jokin pitkäaikainen sairaus kuten diabetes tai maksasairaus (1,2,3,4,5). Vastasyntyneiden infektiot luokitellaan varhaisiin (< 7 vrk:n iässä alkaviin) ja myöhäisiin (>= 7 vrk:n iässä). Vaikea yleisinfektio (sepsis), aivokalvotulehdus tai keuhkokuume ovat tavallisimpia tautimuotoja. Myöhäinen GBS-tauti ilmenee yleisemmin aivokalvotulehduksena kuin varhainen. GBS-infektiot pitkittävät sairaalahoitoa ja voivat aiheuttaa pitkäaikaisia ongelmia kuten kuulo- tai näkövaurioita ja muita neurologisia komplikaatioita.

Raskaana oleville naisille GBS voi aiheuttaa virtsatietulehduksen, kohtutulehduksen (amnioniitti, endometriitti) ja ennenaikaisen synnytyksen. Miehillä ja ei-raskaana oleville naisille GBS aiheuttaa tavallisimmin bakteremian, keuhkokuumeen tai iho- ja pehmytkudosinfektioita. Vastasyntyneiden invasiivisen GBS-taudin tapauskuolevuus on 3-5 % ja aikuisten 15-32 %.

KOLONISAATIO JA RISKITEKIJÄT

GBS-tartunnan todennäköisin lähde on synnyttäjän maha-suolikanava, josta bakteeri voi levitä virtsa- ja sukuelimiin. Raskaana olevista naisista 10-30 % on GBS:n oireettomia kantajia eli heidän suolikanavansa ja/tai emättimensä on kolonisoitunut GBS:llä. GBS-kantajuuden löytymisen herkkyys lisääntyy 40 prosentilla, jos viljelynäytteet otetaan vaginan lisäksi myös rektumista. Selektiivisen kasvualustan käyttö lisää seulontaviljelyiden herkkyyttä 50 prosentilla. GBS:n tunnistaminen viljelyllä kestää 24-48 tuntia. GBS-antigeenitestit ovat nopeita (< 1 tunti) ja spesifisiä, mutta niiden herkkyydet vaihtelevia (15-75 %) ja ovat selvästi viljelyä huonompia.

Puolet kaikista GBS-kantajanaisten synnyttämistä lapsista kolonisoituu, mutta näistä vain 1-2 % saa varhaisen invasiivisen GBS-infektion. Myös GBS-kantajanaisten riski sairastua vakaviin infektioihin (endometriitti, amnioniitti, sepsis) on suurentunut. Muita tilanteita, joissa vastasyntyneen GBS-riski on suurentunut, ovat ennenaikaisuus (< 37 raskausviikkoa), äidin kuume synnytyksen aikana (>= 38,0 C) ja pitkittynyt aikaväli kalvojen puhkeamisesta synnytykseen (>= 18 tuntia). Noin 25 % vastasyntyneiden invasiivisista GBS-infektioista esiintyy ennenaikaisesti syntyneillä. Sairastumisen riskiä lisää myös äidin runsas GBS-kolonisaatio tai jos äidin aiemmalla lapsella on todettu vastasyntyneen invasiivinen GBS-infektio. GBS-bakteriuria on yleensä merkki runsaasta kolonisaatiosta.

VASTASYNTYNEEN GBS-TAUDIN EHKÄISY

Suurin osa vastasyntyneiden invasiivisistä GBS-infektioista voidaan ehkäistä antamalla mikrobilääkeprofylaksi sellaisille synnyttäjille, joiden riski tartuttaa infektio vastasyntyneeseen on suurentunut (1,2,5). Synnytyksen aikaisen mikrobilääkeprofylaksin teho on osoitettu useissa tutkimuksissa (5,7,8). GBS-infektion ennaltaehkäisyyn on ehdotettu kahta strategiaa, joilla tunnistetaan ne äidit, joille annetaan mikrobilääkeprofylaksi synnytyksen yhteydessä: a) kaikkien raskaana olevien naisten GBS-seulonta ja b) riskisynnytysten tunnistaminen. Seulonnassa viljelyt suositellaan otettavaksi sekä vaginasta että rektumista 35.-37. raskausviikolla ja kaikille GBS-positiivisille naisille tarjotaan synnytyksen ajaksi mikrobilääkeprofylaksi. Tämä aloitetaan, jos mahdollista, vähintään 4 tuntia ennen lapsen syntymää. Jos infektioriskin arvioiminen tapahtuu synnytyksen yhteydessä, vastasyntyneen GBS-riski on lisääntynyt, jos äidillä on kuumetta, pitkittynyt aikaväli kalvojen puhkeamisesta synnytykseen ja uhkaava ennenaikainen synnytys. Ehkäisystrategioiden yhtenäistäminen on esimerkiksi Yhdysvalloissa johtanut vastasyntyneiden invasiivisten GBS-infektioiden ilmaantuvuuden selvään vähenemiseen (1,2,5,6). Euroopan maissa on tehty vähän väestöpohjaisia selvityksiä GBS-taudin ilmaantuvuudesta, eikä kansallisia suosituksia GBS-taudin ehkäisystä tietääksemme ole julkaistu (9,10,11).

GBS-INFEKTIOT SUOMESSA JA OMA TUTKIMUS

Laboratorioilmoituksiin perustuva invasiivisten bakteeri-infektioiden (veri- ja aivo-selkäydinnestelöydökset) seuranta alkoi keskitetysti KTL:ssä vuonna 1995. Ehkäisymahdollisuuksien tunnistamiseksi analysoimme valtakunnalliseen tartuntatautirekisteriin vuosina 1995-2000 ilmoitetut invasiiviset GBS-tapaukset. Ilmoitukset sisältävät seuraavat tiedot: mikrobi, näytteenottopäivä, näytteen laatu, potilaan syntymäaika ja hoitopaikka. Viidessä valtakunnalliseen sairaalainfektio-ohjelmaan (SIRO) osallistuneessa sairaalassa kävimme läpi vuosina 1999-2000 todettujen vastasyntyneiden varhaisten GBS-tautitapausten sairauskertomukset arvioidaksemme, mikä osuus GBS-tapauksista olisi ollut ehkäistävissä. Sairauskertomuksista kerättiin seuraavat tiedot: raskaudenaikainen GBS-seulonta, synnytyksenaikainen kuume (> 38C), aika kalvojen puhkeamisesta synnytyksen käynnistymiseen >= 18 tuntia, ennenaikainen synnytys (< 37 raskausviikkoa), synnytyksenaikainen mikrobilääkeprofylaksi ja GBS-infektion seuraukset (sairaalassa oloaika, komplikaatiot ja kuolema). Kyselytutkimuksilla, jotka lähetettiin Suomen suurimmille mikrobiologian laboratorioille (yhteensä 20) ja synnytyssairaaloiden ylilääkäreille (yhteensä 38), selvitimme tämänhetkisiä GBS-seulonta- ja profylaksikäytäntöjä.

TILASTOLLISET MENETELMÄT

Ilmaantuvuudet eri ikä- ja sukupuoliryhmissä sekä sairaanhoitopiireissä laskettiin väestörekisterin väestötietojen ja elävänä syntyneiden lasten määrän perusteella. Keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus seuranta-aikana laskettiin käyttäen kaikkien tapausten, kaikkien vastasyntyneiden ja koko väestön lukumääriä vuosina 1995-2000. Tiedot analysoitiin Epi-Info- (versio 6.04, CDC, Atlanta, Georgia, USA) ja SAS-ohjelmalla (version 6.12, SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA). Havaittujen ilmaantuvuusmuutosten tilastollista merkitsevyyttä arvioitiin Poissonin regressiomallilla.

TULOKSET

Valtakunnalliseen tartuntatautirekisteriin raportoitiin vuosina 1995-2000 yhteensä 853 invasiivista GBS-tapausta. Mikrobieristyksistä 96 % oli tehty verestä ja 4 % aivo-selkäydinnesteestä. Keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 2,8 tapausta 100 000:tta asukasta kohti (vaihteluväli vuosittain 2,2-3,0 ja sairaanhoitopiireittäin 1,8-4,0) (taulukko 1). Yli 64-vuotiailla naisilla ilmaantuvuus lisääntyi merkitsevästi: 1,1 per 100000 vuonna 1995 ja 8,2 per 100000 vuonna 2000 (p-arvo < 0,01). Muissa naisten ikäryhmissä tai miehillä ei merkittäviä ajallisia muutoksia havaittu.

Ilmaantuvuus oli suurin alle 1-vuotiailla lapsilla, joilla todettiin 32 % kaikista GBS-tautitapauksista (taulukko 1): 78 % (211/272) oli varhaisia GBS-tapauksia ja näistä 96 % (203/211) ilmaantui kahden ensimmäisen elinpäivän aikana. Varhaisen GBS-taudin keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 0,6 1 000:tta elävänä syntynyttä kohti (vaihteluväli vuosittain 0,6-0,7; 32-38 tapausta vuodessa (kuvio 1), ja sairaanhoitopiireissä se vaihteli 0,1-1,3:n välillä. Seitsemässä 20 sairaanhoitopiiristä keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli yli 0,7 1 000:tta elävänä syntynyttä kohti. Vastasyntyneiden varhaisissa GBS-infektioissa mikrobieristyksistä 98 % tehtiin verestä ja 2 % aivo-selkäydinnesteestä.

Myöhäisen GBS-taudin keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 0,2 1 000:tta elävänä syntynyttä kohti (vaihteluväli vuosittain 0,1-0,3; 6-16 tapausta vuodessa (kuvio 1) ja sairaanhoitopiireissä se vaihteli välillä 0-0,4. Vastasyntyneen myöhäisissä GBS-infektioissa mikrobieristyksistä 59 % tehtiin verestä ja 41 % aivo-selkäydinnesteestä.

Viidessä tutkimukseen osallistuneessa sairaalassa synnytti vuosina 1999-2000 38 687 naista, kolmannes kaikista Suomen synnytyksistä. Keisarileikkauksia synnytyksistä oli 20 %, ja 7 % synnytyksistä tapahtui ennenaikaisesti. Mikään sairaala ei seulonut kaikkia synnyttäjiä GBS:n suhteen. Käytäntönä oli seuloa vain riskiryhmät, kuten ne synnyttäjät, joiden aiemmalla vastasyntyneellä oli ollut GBS-tauti tai joilla oli ollut raskauden aikana GBS-bakteriuria ja antaa GBS-kantajaäideille synnytyksen aikainen mikrobilääkeprofylaksi. Kaksi sairaalaa käytti ampisilliiniä ja kolme penisilliiniä. GBS-kantajien tunnistamiseksi neljä sairaalaa käytti viljelyä ja yksi antigeenitestiä. Näytteet otettiin vain vaginasta. Seulontanäytteitä otettiin yhteensä 9 220, ja näistä 12 % oli GBS-positiivisia. Positiivisten näytteiden vaihteluväli sairaaloissa oli 4-21 %.

SIRO-tutkimussairaaloissa todettiin 26 varhaista (0,7 per 1 000 elävänä syntynyttä) ja neljä myöhäistä (0,1 per 1 000 elävänä syntynyttä) GBS-tapausta. Yksi 25. raskausviikolla syntynyt lapsi kuoli (raskaudenaikainen GBS-seulontanäyte oli ollut negatiivinen). Yksi synnyttäjä (1/26), jonka lapsi sai varhaisen GBS-taudin, oli saanut synnytyksenaikaisen mikrobilääkeprofylaksin (raskaudenaikainen GBS-näyte positiivinen ja aika kalvojen puhkeamisesta synnytykseen oli pitkittynyt). Muut 25 synnyttäjää eivät olleet saaneet synnytyksen yhteydessä mikrobilääkeprofylaksia ja heistä 18 (72 %) ei ollut otettu seulontanäytettä. Kahdeksalla synnyttäjällä (32 %) oli vähintään yksi riskitekijä: kuudella pitkittynyt aikaväli kalvojen puhkeamisesta synnytyksen käynnistymiseen, kahdella ennenaikainen synnytys ja yhdellä synnytyksen aikainen kuume. Neljällä 18 synnyttäjästä (22 %), joista ei ollut otettu GBS-seulontanäytettä, oli riskitekijä synnytyksen yhteydessä: kolmella pitkittynyt aikaväli kalvojen puhkeamisesta synnytyksen käynnistymiseen ja yhdellä ennenaikainen synnytys. Kaikkien varhaisten ja myöhäisten tapausten GBS-bakteerikantojen mikrobilääkeherkkyys tutkittiin. Kaikki kannat olivat herkkiä penisilliinille, kahden kannan herkkyys oli alentunut tai ne olivat resistenttejä erytromysiinille (8 %) ja yksi oli resistentti klindamysiinille (4 %).

Kaikki 20 laboratoriota vastasivat kyselyyn. Näistä 13:ssa (65 %) oli erillinen tutkimuspyyntö GBS-kantajuuden osoittamiseksi. Yhdeksän (69 %) laboratoriota ohjeisti näytteen oton vaginasta ja 8 (62 %) serviksistä. Rektumnäytteitä ei otettu missään. Vain yksi laboratorio käytti GBS:n tunnistamisessa rikastusmenetelmää.

Kaikki 38 synnytyssairaalaa vastasivat kyselyyn. Näistä 30 (79 %) oli kirjalliset ohjeet synnyttäjien GBS-seulontaan ja/tai vastasyntyneiden GBS-infektioiden ehkäisyyn. Mikään sairaala ei ollut ohjeistanut neuvoloita seulomaan kaikkia synnyttäjiä. Yksi synnytyssairaala seuloi kaikki synnyttäjät. Tavallisimmin GBS-näyte otettiin seuraavista synnyttäjäryhmistä: ennenaikaisesti supistelevat (87 %), lapsivedenmeno ennen supistusten alkua (82 %), aiemman lapsen GBS-infektio (79 %), raskaudenaikainen GBS-bakteriuria (66 %) ja synnytyksenaikainen kuume (53 %). Tavallisimmin GBS-näyte otettiin vaginasta (82 %) ja/tai serviksistä (45 %), mutta ei rektumista. Bakteerin tunnistamiseen käytettiin yleisimmin viljelyä (82 %), harvemmin antigeenitestiä (34 %). Suurin osa sairaaloista antoi mikrobilääkeprofylaksin kaikille GBS-kantajaäideille (taulukko 2). Vajaa kolmannes edellytti samanaikaisesti muita riskitekijöitä, joista tavallisimpia olivat synnytyksenaikainen kuume, pitkittynyt aika lapsiveden menosta synnytyksen käynnistymiseen ja aiemman lapsen GBS-infektio. Tilanteissa, joissa GBS-näytettä ei ollut otettu tai vastaus ei ollut käytettävissä, profylaksin anto edellytti tavallisimmin synnytyksenaikaista kuumetta, aiemman lapsen GBS-infektiota tai pitkittynyttä aikaa lapsivedenmenosta synnytyksen käynnistymiseen. Suurin osa (87 %) antoi mikrobiprofylaksin suonensisäisesti ja vain muutama (11 %) suun kautta. Eniten käytettiin penisilliiniä (69 %), mutta myös kefalosporiineja (19 %) ja ampi/amoksisilliiniä (11 %). Lähes kaikki sairaalat pitivät tarpeellisena valtakunnallista suositusta vastasyntyneiden GBS-infektioiden ehkäisemiseksi.

POHDINTA

Varhaisen GBS-taudin ilmaantuvuus Suomessa on suhteellisen pieni verrattuna Euroopasta aiemmin raportoituihin lukuihin (9,10,11). Taudin ilmaantuvuus on kuitenkin kaksi kertaa suurempi kuin Yhdysvaltojen valkoisen väestön vastasyntyneillä (6). Oman selvityksemme mukaan maassamme suurin osa äideistä, joiden lapsi sai varhaisen GBS-taudin, ei ollut saanut synnytyksen aikaista mikrobilääkeprofylaksia.

Lähes kaikki viime vuosikymmenen aikana tehdyt eurooppalaiset ilmaantuvuustutkimukset käsittävät vain yksittäisiä sairaaloita. Ainoa tuore väestöpohjainen tieto on raportoitu Norjasta (1 per 1 000 elävänä syntynyttä) (10). Omassa tutkimuksessamme varhaisen ja myöhäisen GBS-taudin ilmaantuvuudessa ei havaittu ajallisia muutoksia seuranta-ajan kuluessa. Ilmaantuvuudet olivat samaa luokkaa kuin aiemmassa kansallisessa selvityksessä vuosilta 1985-1994 (varhaisen GBS-tauti 0,62 per 1 000 elävänä syntynyttä ja myöhäinen 0,13) (12) Viljelyllä varmistettujen invasiivisten GBS-tautitapausten lukumäärä on maassamme pieni, mutta infektio-oireiden takia hoidettujen GBS-tautiepäilyjen määrä vastasyntyneillä on suurempi (Anna-Liisa Järvenpää, henkilökohtainen tiedonanto). Vastasyntyneiden GBS-taudin ilmaantuvuudessa oli merkittävää alueellista vaihtelua.

Vastasyntyneen varhaisen infektion saaneen lapsen 26 äideistä vain yksi oli saanut synnytyksen aikaisen mikrobilääkeprofylaksin, kolmasosa oli seulottu GBS:n suhteen ennen synnytystä ja kolmasosalla oli vähintään yksi GBS:n riskitekijä synnytyshetkellä. Suurinta osaa äideistä ei ollut seulottu, eikä heillä ollut riskitekijöitä synnytyshetkellä: vain neljällä ei-seulotusta äidistä oli riskitekijöitä. Sairaaloissa oli seulottu ainoastaan riskiryhmiä ja joitain riskiryhmiä, kuten äitejä, joiden aiemmalla vastasyntyneellä oli ollut GBS-tauti tai joilla oli ollut GBS-bakteriuria raskauden aikana, oli seulottu tarpeettomasti. Lisäksi viljelyn ottokohdat ja menetelmät eivät olleet tutkimusnäyttöön perustuvia ja julkaistujen suositusten mukaisia (5,13,14,15,16,17).

Yhdysvalloissa GBS-taudin ilmaantuvuus pieneni nopeasti sen jälkeen, kun kansalliset vastasyntyneen GBS-taudin ehkäisysuositukset otettiin käyttöön vuonna 1996 (1). Vuosina 1993-1998 ilmaantuvuus laski 65 prosenttia (1,7-0,6 per 1 000 elävänä syntynyttä). Vuosien 1998-1999 tiedot osoittavat ilmaantuvuuden edelleen pienentyneen tietyillä alueilla ja valkoihoisen väestön vastasyntyneillä tasolle 0,3 per 1 000 elävänä syntynyttä (6). Tuore katsaus Yhdysvaltojen yli 300 vastasyntyneen varhaisesta GBS-tapauksesta Yhdysvalloista myös osoitti ehkäisyn epäonnistumisen johtuvan useista eri syistä. Osaa tapauksista ei olisi voitu välttää millään ehkäisystrategialla: 21 prosenttia tapauksista esiintyi huolimatta synnytyksen aikana annetusta mikrobilääkeprofylaksista, 35 prosenttia äideistä oli seulottu ennen synnytystä ja 44 prosentilla oli havaittavissa riskitekijä synnytyshetkellä (2,6). Äideistä 40 prosentilla ei ollut riskitekijöitä eikä heitä ollut seulottu GBS:n suhteen.

Kaksi kolmasosaa maamme kaikista GBS-infektioista todetaan aikuisilla. Heillä keskimääräinen vuosittainen invasiivisen GBS-taudin ilmaantuvuus aikuisilla vaihteli 1,6-5,6:n välillä per 100 000 eri ikäryhmissä. Vaikka ilmaantuvuus iäkkäillä naisilla oli hieman pienempi kuin iäkkäillä miehillä, se näytti suurenevan seurantavuosien myötä. Tuloksemme ovat samansuuntaisia kuin aiemmassa väestöpohjaisessa ilmaantuvuusselvityksessä Atlantasta vuosilta 1989-1990 (3). Tässä tutkimuksessa 48 prosenttia kaikista GBS-tapauksista oli aikuisilla, joilla vuosittainen ilmaantuvuus oli 6,2 per 100 000. Koska tämä tutkimus kohdistui vain ei-raskaana oleviin aikuisiin eikä meillä ollut käytettävissä tietoa raskaudesta, ikäryhmittäiset ilmaantuvuudet eivät ole vertailukelpoisia. Tuore tutkimustieto Yhdysvalloista, joka sisälsi sekä raskaana että ei-raskaana olevia aikuisia, osoitti, että ilmaantuvuus suureni erityisesti vanhuksilla ja henkilöillä, joilla oli perustauteja (vaihteluväli 2,1-21,9 per 100 000 eri ikäryhmissä (4). Erot GBS-taudin ilmaantuvuudessa eri maissa saattavat johtua rodullisista ja sosioekonomisista syistä, mutta niihin vaikuttavat myös erot diagnostiikkakäytännöissä, kuten veriviljelyn ottamisessa. Mustan rodun on esitetty olevan sekä varhaisen että myöhäisen vastasyntyneen GBS-taudin itsenäinen riskitekijä (3,4). Tämä voi kuitenkin liittyä myös sosioekonomisiin tekijöihin. Diabeteksen ja muiden perustautien yleistyminen saattaa myös vaikuttaa aikuisten GBS-ilmaantuvuuden lisääntymiseen. Iäkkäiden naisten tautitapausten lisääntyminen Suomessa vaatii jatkotutkimuksia.

Laajamittainen GBS-kolonisaation seulonta saattaa olla vaikea toteuttaa käytännössä. Riskilähtöiseen lähestymistapaan taas liittyy huoli siitä, että suuri määrä synnyttäjiä saa turhaan antibiootteja. Laajamittainen mikrobilääkkeiden käyttö voi johtaa allergioiden ja antibioottikoliittien lisääntymiseen sekä bakteerien mikrobilääkeresistenssin lisääntymiseen. Seulonnan on osoitettu olevan riskitekijälähtöistä lähestymistapaa tehokkaamman tavan ehkäistä invasiivista vastasyntyneiden varhaista GBS-tautia (18,19,20). Seulonnalla saavutetaan laajempi joukko synnyttäjiä ja kolonisoiduille synnyttäjille annetaan todennäköisemmin estolääkitys. Sen jälkeen kun GBS-ehkäisysuositukset otettiin käyttöön, synnytyksen aikainen mikrobilääkekulutus on kaksinkertaistunut Yhdysvalloissa (18). Jos mikrobilääkeprofylaksi annettaisiin vain GBS-kantajille, tarpeeton mikrobilääkkeiden käyttö vähenisi. Tutkimuksessamme ei ollut mahdollisuutta saada tietoa estolääkityksen käytöstä, koska synnytyksen aikaisen mikrobilääkeprofylaksin laatua, annosta tai ajoitusta ei kirjata sairaaloiden atk-järjestelmiin.

Tutkimuksemme tuloksia on tarkoitus käyttää laadittaessa valtakunnallisia suosituksia vastasyntyneen GBS-infektioiden ehkäisemiseksi. Tällaiset suositukset yhtenäistäisivät ehkäisykäytäntöjä, järkeistäisivät mikrobilääkkeiden käyttöä ja vähentäisivät vakavan vastasyntyneen GBS-taudin ilmaantuvuutta.

ENGLISH SUMMARY: INVASIVE GROUP B STREPTOCOCCAL INFECTIONS IN FINLAND 1995-2000

To identify opportunities for prevention, we analyzed national surveillance data of group B streptococcus (GBS) in the time period 1995-2000 and reviewed birth histories of early-onset neonatal cases in selected hospitals between 1999-2000. Cases were defined as isolation of GBS from blood and/or cerebrospinal fluid. During 1995-2000, 853 cases were reported; an annual incidence of 2,2-3,0 per 100 000 population. There were 32-38 early-onset neonatal cases per year; an annual incidence of 0,6-0,7 per 1 000 live births (range by health district, 0,1-1,3). In five hospitals, 35 % of 26 early-onset neonatal cases had at least one risk factor: prolonged rupture of membranes (7), preterm delivery (2), and intrapartum fever (1). Of 8 mothers screened for GBS, 5 were colonized. In one case, disease developed despite intrapartum chemoprophylaxis. The incidence of early-onset GBS disease in Finland is relatively low, but geographic variation exists and current prevention practices are suboptimal. National guidelines for prevention of perinatal GBS might reduce the incidence.