Insuliinihoidon aloittamisen ajankohta ja perusteet tyypin 2 diabetekseen sairastuneilla

Tyypin 2 diabeteksen hoidossa elintapamuutoksilla ja lääkkeillä pyritään pitämään verensokeriarvot tavoitetasoilla ja näin estämään tai viivästyttämään komplikaatioita, kuten retino-, nefro- ja neuropatiaa sekä sydän- ja verisuonisairauksia (1). Lääkehoito suositellaan aloittamaan suun kautta otettavilla diabeteslääkkeillä, ensisijaisesti metformiinilla.

Taudin edetessä ja haiman beetasolujen toiminnan heiketessä insuliinin käyttö voi olla tarpeen verensokeritasapainon pitämiseksi hallinnassa. Nykysuositusten mukaan ennen insuliinihoidon aloitusta hoitoa tehostetaan uudemmilla lääkeaineilla (esim. SGLT2:n estäjät, GLP-1-analogit, DPP4:n estäjät) (1,2). Lääkehoidon tehostaminen viivästyy usein, vaikka muuhun hoitoon ei saataisi riittävää vastetta ja tehokkaan tehostamisen hyödyt tiedetään (3,4,5).

Aikaa insuliinihoidon aloittamiseen tai siihen vaikuttavia tekijöitä on tutkittu jonkin verran muissa maissa, mutta ei Suomessa. Aikaisemmissa tutkimuksissa tyypin 2 diabeteksen keston on havaittu olevan yhteydessä insuliinihoidon aloittamiseen (6,7,8). Yhteys varhaisempaan aloitukseen on havaittu myös nuoremmalla sairastumisiällä, huonolla glukoositasapainolla ja diabetekseen liittyvillä komplikaatioilla.

Tutkimuksemme tavoitteena oli selvittää keskimääräinen aika, joka kuluu sairauden toteamisesta insuliinihoidon aloittamiseen ja tarkastella aloitukseen yhteydessä olevia tekijöitä.

Aineisto ja menetelmät

Aineistona käytettiin perusterveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon potilastietoja Pohjois-Karjalan sosiaali- ja terveyspalvelujen (Siun sote) potilastietojärjestelmästä (Mediatri), joka otettiin täyteen käyttöön vuoden 2011 alussa.

Tutkimukseen poimittiin henkilöt, jotka olivat saaneet ensimmäisen tyypin 2 diabetesdiagnoosin (ICD-10-tautiluokituksen E11-alkuiset diagnoosit) vuosina 2011–2012 (n = 1 647). Aineistosta poistettiin henkilöt, joille insuliinihoito oli aloitettu ennen tyypin 2 diabeteksen diagnosointia ja kirjaamista potilaskertomukseen (n = 54) tai joilla insuliinihoidon aloituspäivästä ei ollut tietoa (n = 9) (kuvio 1).

Diagnoosin ajankohta varmistettiin vertaamalla Mediatrista löytyvää diagnoosipäivämäärää Kelan reseptitiedoston diabeteslääkkeiden ostopäivämääriin (ATC-koodi A10, v. 1995–2010) sekä erityiskorvausrekisterin diabetekseen liittyvien erityiskorvausoikeuksien myöntöpäivämääriin (ennen v. 2011). Tyypin 2 diabeteksen diagnoosin ajankohdaksi asetettiin ensimmäisenä esiintyvä päivämäärä, ja mukaan poimittiin ne, joilla ajankohta oli vuosina 2011–2012. Postinumeroalueen mediaanitulot saatiin Tilastokeskuksen Paavo-tietokannasta vuodelta 2008; tämä oli lähin tutkimusjaksoa edeltävä saatavissa oleva tieto.

Laboratoriomittaukset on tehty Itä-Suomen laboratoriokeskuksen liikelaitoskuntayhtymässä (ISLAB). Mittausmenetelmät ja mittausten analysointi on standardoitu koko ISLABin alueella. Glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1c) mitattiin turbidimetrisellä inhibitioimmunoanalyysillä (TINIA). LDL-kolesteroli ja kreatiniini mitattiin käyttäen fotometristä, suoraa entsymaattista menetelmää. Sähköisistä lääkemääräyksistä poimittiin insuliinilääkemääräykset (A10A) ja niiden määräys- ja päättymispäivämäärät 1.1.2011–9.6.2018. Tiedot muista diagnooseista saatiin Mediatrista.

Aika insuliinihoidon aloitukseen

Aika insuliinihoidon aloitukseen mitattiin diagnoosihetkestä insuliinilääkemääräyksen saamiseen. Mediatrista poimittiin diagnoosin jälkeen ensimmäiseksi löytyvä maininta insuliinilääkemääräyksestä, joka saattoi olla uusi lääkemääräys, lopetus, korjaus/muutos tai uusinta. Näille haettiin määräyksen aloituspäivämäärä, josta muodostui insuliinihoidon aloituksen ajankohta. Seuranta-aika päättyi insuliinin käytön aloitukseen, seurannan loppuun (9.6.2018), Siun soten alueelta poismuuttoon tai kuolemaan sen mukaan, mikä tapahtui ensimmäiseksi.

Insuliinihoidon aloitukseen yhteydessä olevat tekijät

Yhteyttä insuliinihoidon aloitukseen tarkasteltiin seuraavilla tekijöillä: potilaan sukupuoli, ikä diagnoosihetkellä (< 51, 51–60, 61–70, 71–80 ja > 80 v), diagnoosihetken laboratorioarvot (HbA1c, LDL, kreatiniini), muut diabetekseen liittyvät ja liittymättömät diagnoosit ennen tyypin 2 diabetesdiagnoosia (Liitetaulukko 1 artikkelin pdf-versiossa, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 1–2/2021), DPP4:n estäjän (A10BH), GLP-1-analogin (A10BJ) tai SGLT2:n estäjän (A10BK) aloittaminen seurannan aikana ja postinumeroalueen mediaanitulot (luokiteltuna kvartiileihin). Postinumeroalueen sosioekonomisten tekijöiden on havaittu kuvastavan hyvin alueella asuvien sosioekonomista statusta ja antavan samansuuntaisen tuloksen sosioekonomisten erojen vaikutuksista esimerkiksi hoitotasapainoon kuin yksilötason tieto (9).

Analyyseihin poimittiin lähin ennen diagnoosia tai viimeistään kolme kuukautta sen jälkeen mitattu laboratorioarvo, pois lukien LDL, joka poimittiin viimeistään yksi kuukausi diagnoosin jälkeen. HbA1c-taso jaettiin kolmeen luokkaan: < 53, 53–58 ja > 58 mmol/mol (1). LDL luokiteltiin tavoitearvon mukaan: < 2,5 mmol/l (tavoitearvossa olevat) ja ≥ 2,5 mmol/l (yli tavoitearvon) (1). Kreatiniini luokiteltiin viitearvoissa oleviin (miehet 60–100 µmol/l, naiset 50–90 µmol/l) ja ne alittaviin tai ylittäviin (10). Kreatiniinin, iän ja sukupuolen perusteella laskettiin edelleen glomerulussuodosnopeus (GFRe) CKD-EPI-kaavaa käyttäen.

Tilastollinen analyysi

Insuliinin aloittaneiden ja aloittamattomien välisiä eroja taustamuuttujissa testattiin χ2-testillä luokitteluasteikollisille ja riippumattomien otosten t-testillä jatkuvaluonteisille muuttujille.

Coxin regressiomallilla tutkittiin diagnoosihetken tekijöiden sekä uudempien diabeteslääkkeiden aloittamisen yhteyttä insuliinihoidon aloitukseen. Tulokset raportoitiin vakioituina vaarasuhteina (HR). Potilaat, joilla oli puuttuvaa tietoa vähintään yhdessä muuttujassa, jäivät pois analyysistä. Analyysit suoritettiin IBM SPSS 25 -ohjelmistolla.

Tutkimus sai Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin eettisen toimikunnan puoltavan lausunnon 13.11.2012. Tutkimuksella on Siun soten organisaatiolupa potilastietojen käyttöön (diaarinro 930/13.00.01.01/2017) ja Kansaneläkelaitoksen lupa (diaarinro 110/522/2018) resepti- ja erityiskorvausoikeusrekisterin yhdistämiseksi aineistoon. Tutkimuksessa käytettiin vain rekisteripohjaisia aineistoja, eikä tutkittavilta tarvittu siksi suostumusta.

Tulokset

Tutkimusjoukon muodostivat 1 584 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joista vajaa puolet (47,1 %) oli naisia ja 30,4 % iältään 61–70-vuotiaita (taulukko 1). Seuranta-aika oli keskimäärin 5,5 vuotta (keskihajonta SD 1,8 v; 1 995 (SD 661) päivää), enintään 7 vuotta ja 5 kuukautta.

Potilaista 163:lle (10,3 %) aloitettiin insuliinihoito seurannan aikana. Aika diagnoosista insuliinihoidon aloitukseen oli keskimäärin 2,6 vuotta (SD 2,0; 950 (SD 725) pv). Mediaaniaika aloitukseen oli 2,6 vuotta (954 pv). Insuliinihoidon aloittaneista 29,4 % oli 61–70-vuotiaita ja 55,8 % naisia (taulukko 1). Lähtötilanteen HbA1c-arvot olivat insuliinihoidon aloittaneilla keskimäärin suuremmat kuin potilailla, joille hoitoa ei aloitettu (61,2 (SD 24,8) vs. 44,2 (SD 10,3) mmol/mol).

GLP-1-analogi tai SGLT2:n estäjälääkitys aloitettiin seurannan aikana 117 henkilölle (7,4 %), joista kuudelle aloitettiin myöhemmin insuliinihoito. GLP-1-analogin tai SGLT2:n estäjän käytön aloittaneet olivat diagnoosihetkellä keskimäärin nuorempia kuin muut (55,9 (SD 9,9) vs. 65,8 (SD 13,1) v). DPP4:n estäjälääkitys kirjoitettiin 278 henkilölle (17,6 %), joista 44:lle aloitettiin myöhemmin insuliinihoito. He olivat myös nuorempia kuin muut (62,5 (SD 12,2) vs. 65,6 (SD 13,2) v).

Lopulliseen Coxin malliin jäi 796 henkilöä, joista 67:lle aloitettiin insuliinihoito, 54:lle joko SGLT2:n estäjä tai GLP-1-analogi ja 140:lle DPP4:n estäjä seuranta-aikana. Korkeat HbA1c-lähtöarvot (> 58 mmol/mol) lisäsivät insuliinihoidon aloittamisen todennäköisyyttä (HR 13,96; 95 %:n LV 7,53–25,87) (taulukko 2). Yli 80-vuotiaille insuliinihoito aloitettiin todennäköisemmin kuin alle 51-vuotiaille (HR 4,78; 1,72–13,30) (taulukko 2).

Diabetekseen liittymättömillä sairauksilla havaittiin positiivinen yhteys (HR 2,81; 1,50–5,25) insuliinihoidon aloittamiseen. Viitearvon ulkopuolella olevat kreatiniiniarvot lisäsivät insuliinihoidon todennäköisyyttä (HR 2,05; 1,23–3,42). Analyysit toistettiin käyttäen GFRe:tä ja jättäen mallista pois ikä ja sukupuoli, mutta tulokset olivat yhtenevät.

Pohdinta

Vuosina 2011–2012 tyypin 2 diabetekseen sairastuneista pohjoiskarjalaisista 10,3 %:lle aloitettiin insuliinihoito seuranta-aikana (7 v 5 kk). Voimakkain yhteys insuliinihoidon aloittamiseen havaittiin diagnoosivaiheen pitkän aikavälin hoitotasapainolla: yhteys on todettu myös useissa aiemmissa tutkimuksissa (7,8,11). Tämä tulos on odotusten mukainen, sillä pitkään koholla olevat verensokeriarvot viittaavat huonoon vasteeseen muuhun lääkehoitoon ja tämä edellyttää hoidon tehostamista.

Tässä tutkimuksessa insuliinihoito aloitettiin huomattavasti pienemmälle osalle potilaista kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa 25–61 % aloitti insuliinin 3–14 vuoden seuranta-aikana (6,11,12). Ringborgin ym. (2010) tutkimuksessa arviolta 25 % tutkittavista aloitti insuliinin kuuden vuoden seurannan aikana ja 42 % kymmenen vuoden kuluessa (11). Eroa selittää luultavasti se, että Pohjois-Karjalassa tyypin 2 diabetes pyritään diagnosoimaan aikaisessa vaiheessa, jolloin HbA1c-arvot ovat vielä melko matalalla, ja tautia hoidetaan aktiivisesti (13,14). Lisäksi markkinoille on tullut uusia lääkkeitä ja hoitosuosituksia, joissa insuliinin asema on siirtynyt myöhemmäksi (1,2). Uudempien hoitojen käyttöönotto näyttää myöhentävän insuliinihoidon aloittamista, joskin tutkimuksemme koko oli liian pieni tilastollisesti merkitsevän eron osoittamiseen.

Tutkimuksessamme insuliinihoidon aloittaneilla HbA1c:n keskiarvo lähtötilanteessa oli suurempi kuin potilailla, joille hoitoa ei aloitettu (61 vs. 44 mmol/mol). Insuliinihoito aloitetaan sitä selvästi tarvitseville potilaille, joilla verensokeritaso on suositeltua korkeampi ja joilla sitä ei ole saatu hallintaan muilla hoitomenetelmillä. Koko tutkimusjoukon HbA1c:n keskiarvo oli seurannan alussa 45,6 mmol/mol (SD 13,1), mikä kertoo suhteellisen hyvästä hoitotasapainosta diagnoosihetkellä. Tämä voi osaltaan selittää insuliinihoidon aloittaneiden pienen osuuden.

Vanhimmassa ikäluokassa insuliinihoidon aloittamisen todennäköisyys oli merkittävästi suurempi kuin nuoremmissa. Tulos on päinvastainen kuin monissa muissa tutkimuksissa; usein nuorempi ikä on ollut yhteydessä varhaisempaan insuliinihoidon aloittamiseen (6,7,8,12). Vastaava tulos korkeamman iän yhteydestä varhaisempaan insuliinihoitoon on raportoitu Kanadassa (15). Korkeamman iän ja korkeiden kreatiniiniarvojen yhteys aloitukseen viittaa siihen, että insuliinihoito aloitetaan, kun iän karttuessa munuaistoiminta heikkenee ja syntyy vasta-aiheita tablettilääkityksille. Vaikka lopulliseen Coxin malliin jäi melko vähän potilaita, joille oli aloitettu uudempi diabeteslääke, voi näiden potilaiden nuorempi ikä vaikuttaa hieman tähän löydökseen.

Saamamme tulokset viittaavat siihen, että diabeteksen hoitoa tehostetaan Pohjois-Karjalassa kaikissa ikä- ja väestöryhmissä sen mukaan, mitä iänmukaiset yksilölliset tavoitteet edellyttävät ja mitä tehostusmahdollisuuksia on käytettävissä mm. munuaistoiminta huomioon ottaen.

Diabetekseen liittymättömillä sairauksilla havaittiin yhteys varhaisempaan insuliinihoidon aloittamiseen. Tarkasteltujen sairauksien yhteyttä insuliinihoitoon ei ole juuri tutkittu aikaisemmin, joten mahdollisen yhteyden selvitys vaatii lisätutkimuksia. Diabetekseen liittyvillä sairauksilla ei puolestaan havaittu yhteyttä insuliinihoidon aloittamiseen.

Tutkimuksemme vahvuuksia ovat Siun soten potilastietojärjestelmästä saatu kattava aineisto, johon on yhdistetty Kelan rekisteritietoja. Rekisteriaineistojen käytöllä vältettiin muistiharha virhelähteenä. Yli seitsemän vuoden seuranta-aika antoi mahdollisuuden melko pitkään seurantaan. Vahvuutena on myös insuliinihoidon aloituksen määrittely lääkemääräyksen saamiseksi, jolloin tieto hoidon tehostamisesta on objektiivinen ja potilaan toiminnasta riippumaton. Ei kuitenkaan ole varmuutta siitä, aloittiko potilas lääkkeen käytön. Lisäksi laboratorioarvoista puuttui alkuajankohdalta paljon tietoa, mikä pienensi Coxin mallin otosta ja voi siten vääristää tuloksia. Sosioekonomisten muuttujien tieto oli vuoden 2008 lopulta eli kolme vuotta ennen seurannan alkua. Todennäköisesti alueelliset tiedot eivät kuitenkaan ole muuttuneet merkittävästi lyhyen ajan kuluessa.

Jatkotutkimuksia tarvitaan vielä, jotta saadaan luotettavampia ja koko potilasväestöön yleistettäviä tuloksia. Erityisesti iäkkäiden varhaisemman insuliinihoidon aloittamisen todennäköisyydestä ja uusien lääkkeiden yleistymisen merkityksestä ja vaikutuksesta tarvitaan lisätutkimuksia yhteyksien vahvistamiseksi.