EHEC-infektiot ja lasten hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä OYS:ssa 1995–2016

HUS-oireyhtymään sairastuneiden EHEC-positiivisten ja EHEC-negatiivisten potilaiden sekä EHEC-infektion ilman HUS-oireyhtymää sairastaneiden potilaiden oireita ja löydöksiä.

Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) on yleisin lasten akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysihoitoon johtava sairaus länsimaissa (1,2,3). Sen diagnostisia kriteereitä ovat trombosytopenia, punasolujen fragmentaatiosta johtuva hemolyyttinen anemia (1,4), ja se kuuluu tromboottisiin mikroangiopatioihin (TMA) (5,6,7). Tyypillinen tautimuoto, jota on valtaosa tapauksista, liittyy toksiinia tuottavan enterohemorragisen Escherichia coli -bakteerin (EHEC) aiheuttamaan infektioon.

Tyypillisen HUS:n oireita ovat ripuli, kuumeilu, virtsantulon loppuminen ja keskushermosto-oireet. Ripuli voi olla veristä, mutta toisaalta se voi puuttua kokonaan (1,4,8). Bakteeritoksiinit hakeutuvat munuaisendoteelille ja aiheuttavat solukuoleman, epiteelivaurion ja hemolyysin (2,9). Munuaisvaurion lisäksi voi kehittyä myös muita henkeä uhkaavia sisäelinvaurioita, mm. haimassa, maksassa, sydämessä tai keuhkoissa. Keskushermoston (3,10) oireita ovat kouristukset, sekavuus ja tajunnantason heikkeneminen (1,2). Pitkäaikaissairastavuutta aiheuttavat yleisimmin munuaisten vajaatoiminta ja neurologiset oireet. Tauti voi johtaa myös kuolemaan (1,2).

Yleisin EHEC-serotyyppi on O157:H7, mutta serotyyppejä tunnetaan yli 200 (4,11,12). Bakteeri leviää kontaminoituneen lihan tai veden välityksellä (8,11,12). Myös raakamaidon ja luomukasvisten käyttö voivat olla tartuntojen taustalla (8). EHEC-infektio on luokiteltu yleisvaaralliseksi tartuntataudiksi, josta on ilmoitettava THL:n tartuntatautirekisteriin.

HUS:n tehokas hoito perustuu dialyysihoidon varhaiseen aloittamiseen ja potilaan peruselintoimintojen ylläpitämiseen (11). Siksi taudin etenemiseen vaikuttavien tekijöiden tunteminen on tärkeää.

Selvitimme EHEC-infektioon liittyvän HUS:n ilmaantuvuuden muutoksia OYS:n erva-alueella 20 vuoden aikana, hoidon tuloksia sekä taudin kulkuun ja pitkäaikaisennusteeseen vaikuttavia tekijöitä.

Aineisto ja menetelmät

Aineistoon kerättiin OYS:n potilastietorekisteristä vuosilta 1995–2016 alle 18-vuotiaat potilaat, joilla oli ICD-10-diagnoosi A04.3 EHEC:n aiheuttama infektio, D59.3 HUS tai N08.2*D59.3 HUS:n liittyvä munuaiskerässairaus. HUS:n diagnostiset kriteerit ovat punasolujen fragmentaatio, trombosytopenia (< 150 x 10⁹/l), anemia (Hb < 105 g/l) ja akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan viittaavat löydökset (1,13,14,15,16).

Potilastiedoista kirjattiin sukupuoli, ikä, sairaalahoidon kesto ja seuranta-aika. Oireista ja löydöksistä kirjattiin ripuli, veriripuli ja keskushermosto-oireet, dialyysin tarve ja kesto sekä EHEC:n viljely- ja toksiinipositiivisuus ja serotyyppi. HUS-potilaiden laboratoriotutkimuslöydöksistä (S-LD, B-Hb, B-Tromb, B-Leuk, S-Krea, S-Urea, P-Kystatin-C, U-Eryt, U-Prot, U-Prot/U-Krea, GFR) kirjattiin poikkeavin arvo potilaan tullessa hoitoon, arvo potilaan kotiutuessa sekä viimeksi kontrollissa saatu arvo.

Pitkäaikaisennustetta arvioitiin kontrollikäyntien laboratorio-, EEG- TT- ja magneettikuvauslöydösten, lääkityksen, lastenneurologien, lastenlääkärien sekä puhe- ja fysioterapeuttien arvioiden pohjalta.

Tilastolliset menetelmät

Tulokset analysoitiin SPSS-ohjelmalla (IBM-SPSS versio 24, Inc. Chicago, IL, USA). Ryhmien vertailuun käytettiin χ²-testiä ja pienien ryhmien (alle 5 tapausta) vertailussa Fisherin tarkkaa testiä sekä SND-testiä. Laboratoriotuloksia verrattiin kahden riippumattoman otoksen t-testillä. Tilastollisen merkitsevyyden rajana on 5 % (p = 0,05).

Tulokset

EHEC-infektio todettiin 43 potilaalla, joista 27 oli tyttöjä ja 16 poikia. EHEC-potilaista 31 sairastui HUS-oireyhtymään, 23 tyttöä ja 8 poikaa. Kaksi epätyypillistä HUS-tapausta (aHUS) jätettiin aineistosta pois (pneumokokki + H1N1, solukalvon kofaktoriproteiini MCP:n mutaatio). Potilaat olivat keskimäärin 5,3-vuotiaita, nuorin oli 1,3 kuukauden ja vanhin 14,5 vuoden ikäinen; tyttöjen ja poikien ikäjakaumassa ei ollut eroa. Vain 4 sairastuneista oli yli 10-vuotiaita.

HUS:n ilmaantuvuus alle 18-vuotiailla oli 1,32/100 000/v. Alle 10-vuotiailla ilmaantuvuus oli merkitsevästi suurempi ja se kasvoi verrattaessa ensimmäistä ja viimeistä viisivuotisjaksoa (1,38 vs. 3,99/100 000; p = 0,0505) (taulukko 1). Suurin ilmaantuvuus oli 0–5-vuotiailla lapsilla (2,32/100 000).

EHEC saatiin varmistetuksi ulosteen bakteeriviljelyllä 15 HUS-potilaalta, ja löydöksistä 12 oli toksiinipositiivisia (taulukko 2). Bakteereista 15 oli tyyppiä O157:H7 ja 7 muita kantoja. Ikä- tai sukupuolieroja ei todettu.

Sairaalahoidon kesto oli keskimäärin 16 päivää, kaikilla EHEC-potilailla 3 päivää ja HUS-potilailla 22 päivää (p = 0,069). Pelkän EHEC-infektion sairastaneiden 12 potilaan taudinkuva oli lievä ja he paranivat itsestään.

Koko aineistosta (n = 43) ripulioireita oli 39 potilaalla ja veriripulia 27:llä. HUS-potilaista ripulioire oli 90 %:lla ja EHEC-potilaista 93 %:lla. Kaikilla O157:H7-tyypin EHEC-infektiota sairastaneilla oli ripulia. Kolmella potilaalla todettiin HUS ilman edeltävää ripulioiretta. Kahdella heistä oli muun kuin O157:H7-tyypin EHEC-infektio ja kolmannen EHEC-diagnoosi perustui toksiinimääritykseen eikä kantaa tunnistettu.

Sairaalaan tullessa HUS-potilaiden laboratoriotutkimusten tulokset olivat merkitsevästi huonommat kuin pelkän EHEC-infektion sairastaneiden (Liitetaulukko 1 artikkelin sähköisessä versiossa, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 22/2019).

22 HUS-potilaalle kehittyi dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta. Hoito toteutettiin hemodialyysina, jonka kesto oli 2–41 vrk. Hoidosta päätettiin kliinisin perustein, joita olivat oliguria tai anuria, nestelasti, hypertensio, hyperkalemia sekä nopea kreatiniini- ja ureatasojen nousu. GFR-arvot olivat 10–137 ml/min/1,73m² (mediaani 96,45 ml/min/1,73m²).

Keskushermosto-oireet

Keskushermosto-oireita (kouristukset, kaksoiskuvat, sekavuus, tajuttomuus, vilkastuneet refleksit) ilmaantui 11 HUS-potilaalle, joista 9 oli tyttöjä. Kahdella todettiin aivopaineen kohoaminen ja yhdelle potilaalle kehittyi toksinen enkefalopatia.

Keskushermosto-oireisilla seerumin kreatiniiniarvo oli korkeampi kuin muilla (483 μmol/l vs. 288 μmol/l; p = 0,043) ja dialyysihoidon tarve oli suurempi (55 % vs. 100 %; p = 0,008) ja kesto pitempi (11,6 vs. 3,8 vrk; p = 0,011).

Keskushermosto-oireet ilmenivät keskimäärin 4,7 vrk:n kuluttua ensioireiden alkamisesta. Ripulia oli 10:llä ja veristä ripulia 7:llä tämän ryhmän potilaista. EHEC-viljely tai -toksiinitulos olivat positiivisia yhtä usein kuin koko aineistossa. Potilaista neljällä todettiin O157:H7-kanta, muiden potilaiden bakteerikanta ei ole tiedossa. Muista EHEC-kannoista sairastuneilla potilailla ei todettu keskushermosto-oireita.

Yhdelläkään potilaalla ei todettu veriviljelyssä bakteerikasvua, mutta kaikki saivat antibioottia suoneen infektion estohoidoidoksi virtsatie-, hemodialyysi- ja keskuslaskimokatetrien vuoksi.

Ennuste

HUS-potilaiden seuranta-aika oli keskimäärin 2 vuotta 3 kuukautta, keskushermosto-oireisten 4 vuotta 7 kuukautta ja muiden 1 vuosi 6 kuukautta (p = 0,051). EHEC-HUS-potilaiden ennuste on hyvä.

Proteinuriaa ilmeni kuudella kaikista HUS-potilaista. Yhden proteinuria hävisi seurannassa ilman lääkitystä ja kahden ACE:n estäjälääkityksellä. Proteinuria jatkuu lääkityksestä huolimatta kolmella, ja heistä kahdella oli myös keskushermosto-oireita.

Vain yhdelle potilaalle jäi pysyvä munuaisten vajaatoiminta (viimeksi GFR 31 ml/min/1,73m², Krea 199 μmol/l, Urea 9,9 mmol/l, U-Prot 1,45 g/l ja U-Prot/Krea 242). Hänen dialyysihoitonsa kesti 52 vrk.

Neurologisia oireita oli seurannan lopussa edelleen kolmella, joista yhdellä oli epilepsialääkitys ja kahdella ACE:n estäjälääkitys. Yhdellä heistä oli ripulin ja oligurian lisäksi kouristelua. Hänelle kehittyi spastinen triplegia, mutta kuntoutuksella kävelykyky on parantunut. Toisella potilaalla havaittiin vasemman puolen heikkoutta sekä levottomuutta. Kolmannella oli akuuttivaiheessa kouristelua. Hän on neurologisesti toipunut hyvin, mutta on tarvinnut puheterapiaa ja koulunkäyntiavustajan tukea.

Pohdinta

Aiemmin HUS on jaettu ns. tyypilliseen eli ripulioireiseen ja epätyypilliseen aHUS-tautimuotoon tautiin (1). Tyypillisen HUS:n aiheuttaa EHEC-bakteeri, joka erittää verotoksiinia (Shiga-toksiini) (3,4,5,8). Lisäksi tunnetaan muita muotoja, joissa ei yleensä ole ripulia. Alle 5-vuotiaiden lasten ja tyttöjen sairastumisriskiä pidetään suurempana (2,8,13).

Epätyypillisen aHUS-tautimuodon uudempi luokittelu perustuu etiologiaan. Yleisimmät ovat Streptococcus pneumoniaen aiheuttama infektionjälkeinen HUS, lukuisat perinnölliset komplementin tekijöiden poikkeavuudet (tekijä H, tekijä I, MCP (CD46), komplementti C3, tekijä B) sekä eräät harvinaiset syyt, kuten immunosuppressiolääkkeet (mm. siklosporiini, takrolimuusi) (kuvio 1) (1,2,6,7,13,15,16).

HUS on harvinainen sairaus; ilmaantuvuus vuosina 1996–2015 tässä aineistossa oli 1,32/100 000 alle 18-vuotiasta. Ilmaantuvuudet olivat suurimmat alle 5-vuotiailla ja 6–10-vuotiailla. Etenkin alle 10-vuotiailla ilmaantuvuus suureni tarkastelujakson aikana. 15–18-vuotiailla EHEC-infektioon liittyvää HUS-oireyhtymää ei todettu; tämänikäisillä HUS:n syyksi tulisi epäillä myös muuta kuin EHEC-bakteeria.

EHEC:n aiheuttaman HUS:n varhainen tunnistaminen on haastavaa. Pelkkä ripuli- tai veriripulioire on huono ennusmerkki HUS:n kehittymisen arvioinnissa (4). Tyypillisen HUS:n uskotaan olevan EHEC-bakteerin erittämän Shiga-toksiinin laukaisema, vaikka bakteerin osoittaminen ulosteesta ei onnistuisi (2). Infektoiva bakteeriannos on pieni, vain 10–100 bakteeria (16). Vain 30 % potilaista erittää bakteeria yli 6 vrk, joten viljely on usein negatiivinen eikä sulje pois EHEC:n aiheuttamaa HUS-oireyhtymää (17,18).

Keskushermosto-oireiden ja akuutin munuaisten vajaatoiminnan kehittymisellä näyttää olevan yhteys, sillä kaikki keskushermosto-oireiset potilaat tarvitsivat myös dialyysihoitoa. Tämä on linjassa aikaisemman kirjallisuuden kanssa (2,3). Proteinurian tai kroonisen munuaisten vajaatoiminnan vuoksi ACE:n estäjälääkitys oli käytössä kahdella keskushermosto-oireisella.

Keskushermosto-oireiden vaikeusaste näyttäisi olevan yhteydessä niin neurologisen kuin munuaisten toimintaan liittyvän pitkäaikaissairastuvuuden kanssa (3,19). Kolmella niistä neljästä potilaasta, joilla akuutin vaiheen keskushermosto-oireet olivat vakavimpia, oli edelleen neurologista poikkeavuutta vuoden kuluttua taudin akuutista vaiheesta (19). Nämä potilaat eivät eronneet muista ripulioireen, veriripulin, bakteeriviljelylöydösten ja verenkuvamuutosten suhteen.

EHEC-infektio oli yhtä yleinen tytöillä ja pojilla, mutta HUS kehittyi herkemmin tytöille. Myös valtaosa keskushermosto-oireisista oli tyttöjä, mikä johtunee tyttöjen suuremmasta osuudesta sairastuneista. Alle 5-vuotiailla on ajateltu olevan tavallista suurempi HUS-oireyhtymään sairastumisen riski (2,10,13). Tämän aineiston potilaiden keski-ikä oli 5,3 vuotta ja HUS ilmeni 6–10-vuotiailla yhtä usein kuin alle 5-vuotiailla.

EHEC-infektiota epäiltäessä on tärkeää seurata verenkuvamuutoksia (anemia ja trombosytopenia) sekä kreatiniini- ja urea-arvoja (2,20,21). HUS-oireyhtymään sairastuneilla nämä tulokset olivat jo sairaalaan tullessa merkitsevästi huonommat (Liitetaulukko 1). Virtsantulon hiipumisen ja keskushermosto-oireiden tulisi toimia hälytysmerkkinä HUS:n kehittymisestä ja dialyysihoidon tarpeesta. Jos akuutisti veriripulin saaneella potilaalla ilmenee keskushermosto-oireita (10,19), dialyysihoidon tarpeeseen tulee aina valmistautua.

Hoidon perustana on potilaan elintoimintojen ylläpito, neste- ja elektrolyyttitasapainon hoito sekä komplikaatioiden ehkäisy (11). Jos potilaalla on omaa diureesia, nesteenpoistolääkkeestä (furosemidi suoneen) voi olla hyötyä. Mikäli siihen ei saada vastetta, on harkittava dialyysiä (18). Oliguria tai anuria, nestelasti, verenpaineen nousu, hyperkalemia (yli 6,5 mmol/l) sekä nopea kreatiniinitason nousu 100 μmol/vrk (> 300 μmol/l) ja ureatason nousu (> 30 mmol/l) ovat selviä aiheita hoidon aloittamiselle.

Koska kyseessä on tromboottinen mikroangiopatia, punasolusiirtoja tehdään vain, mikäli hemoglobiini laskee alle 80 g:n/l. Mikäli käytössä on hemodialyysihoito, punasolut annetaan sen yhteydessä. Matalien trombosyyttiarvojen (30–50 x 10⁹/l) korjauksia tulee välttää mikrotromboosien ehkäisemiseksi (16). Trombosyyttitason nousu on usein ensimmäisiä merkkejä toipumisesta.

Keskushermosto-oireisiin ensisijaisia lääkkeitä ovat lyhytvaikutteiset bentsodiatsepiinit. Kaikki potilaamme olivat saaneet antibiootteja, vaikka niitä ei HUS:n hoidossa suositella, koska niiden uskotaan lisäävän toksiinien vapautumista suolistossa (11,22,23). Tosin Rosalesin ym. aineistossa antibioottien saaminen ei huonontanut ennustetta (24). Antibioottihoidon aloittamisen syynä oli usein virtsatie-, hemodialyysi- ja keskuslaskimokatetri. Suolta lamaavia lääkkeitä ei pidä käyttää (13,11), ja parenteraalisesta ravitsemuksesta on huolehdittava elimistön katabolian estämiseksi (21).

Potilaiden pitkäaikaisseurannan kestosta ja tarpeesta on useita näkemyksiä (19,21,22,24,25). Rosalesin ym. (24) mukaan seuranta-ajan tulisi määräytyä dialyysihoidon keston mukaan. Dialyysihoidon keston mediaani 15 vrk (kvartiiliväli 7–22 vrk) ennusti pitkäaikaisoireiden kehittymistä, ja toisaalta kaikki potilaat toipuivat täysin, kun dialyysihoidon keston mediaani oli 9 vrk (kvartiiliväli 6–14 vrk) (24).

OYS:n HUS-potilaiden keskimääräinen seuranta-aika oli 2 vuotta 3 kuukautta ja keskushermosto-oireisten 4 vuotta 7 kuukautta. Mikäli potilaalla oli vuoden kuluttua keskushermosto-oireita, veri- tai valkuaisvirtsaisuutta tai koholla oleva verenpaine, seurantaa jatkettiin (26). Myös pienentynyt GFR, suurentunut kystatiini C -arvo tai poikkeavuus munuaisten kaikututkimuksessa johti seurannan jatkamiseen. Tällöin verenpaineen ja virtsan proteiinin ja punasolumäärän seurantaa on syytä jatkaa harvakseltaan useita vuosia. Rosales ym. (24) suosittavat kaikille vähintään viiden vuoden seurantaa, koska 30 %:lle potilaista kehittyi myöhemmin munuaispoikkeavuuksia, vaikka vuoden kohdalla löydökset olivat normaalit.

Tutkimuksemme vahvuus on laaja ja kattava potilasaineisto 20 vuoden ajalta. EHEC-infektioiden yleisyydestä se ei kuitenkaan kerro, koska kaikilta ripulioireisilta ei tutkita ulosteen EHEC-viljelyä. Lisäksi tutkimuksia ei tehty samalla tavalla kaikille potilaille. EHEC-kannoista ei ole myöskään ole yksityiskohtaista tietoa tämän aineiston perusteella.

Lopuksi

EHEC-infektio on oireiltaan hyvin yksilöllinen, ja siksi HUS:n kehittymistä on vaikea ennustaa. Kun potiaalla on akuutti veriripuli, on tärkeää seurata munuaisarvoja ja verenkuvan muutoksia, sillä anemia ja trombosytopenia sekä seerumin kreatiniini- ja ureatason nousu ovat merkkejä HUS:n kehittymisestä. Punasolujen fragmentaatio on diagnostinen löydös. Diureesin loppuessa tai keskushermosto-oireiden ilmetessä on arvioitava dialyysin tarvetta tiuhaan. Mikäli hemolyyttistä anemiaa ja trombosytopeniaa ei kehity, potilas parantuu runsaastakin veriripulista ilman hoitoa.

Hyvävointinen potilas voidaan kotiuttaa, mutta hoidon turvaamiseksi perheelle tulee kertoa etenevän taudin oireista. Antibioottihoitoa ei pidä aloittaa. Myös oireettomilta perheenjäseniltä tulee tarkistaa perusverenkuva ja ulosteviljelynäyte. Nopein (alle vrk) EHEC-diagnoosi saadaan F-BaktNhO-tutkimuksella.

Jos EHEC-viljelyssä saadaan positiivinen tulos, lapsi voi palata kouluun tai päivähoitoon vasta, kun kolmen peräkkäisen viljelyn vastaus on negatiivinen. Tämä koskee myös oireetonta lasta. EHEC-tartunnasta on tehtävä ilmoitus tartuntatautirekisteriin.