Cochrane-katsausten käyttö Käypä hoito -suosituksissa

Systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit muodostavat keskeisen osan näyttöön perustuvan lääketieteen näyttöhierarkiassa, jolla tarkoitetaan eri tutkimustyypeille annettua suhteellista painoarvoa tutkimusnäyttöä arvioitaessa. Tämä näyttöhierarkia saa ainakin epäsuoraa tukea viittauksista edellä mainittuihin tutkimustyyppeihin (1,2). Toisaalta näyttöhierarkiaa voidaan myös lähestyä tutkimusnäytön positiivisen ennustearvon näkökulmasta (3). Tämä kuvaa sen todennäköisyyttä, että positiivinen tutkimustulos tilastollisen merkitsevyyden raja-arvolla on oikea positiivinen. Kliinikoille onkin keskeistä perustaa hoitopäätökset tutkimusnäyttöön, joka johtaa heitä todennäköisemmin oikeaan kuin väärään.

Cochrane-katsaukset ovat vuonna 1993 perustetun Cochrane-verkoston (www.cochrane.org) piirissä tehtyjä systemaattisia katsauksia pääsääntöisesti satunnaistetuista ja kontrolloiduista tutkimuksista. Cochrane-katsauksia pidetään ajan tasalla päivityksin ja niitä oli huhtikuussa 2014 julkaistu Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) -tietokannassa, osana Cochrane-kirjastoa, 5 941 kappaletta (4). Tämän lisäksi tietokannassa oli julkaistu 2 349 protokollaa valmisteilla olevista Cochrane-katsauksista.

Cochrane-katsaukset ovat metodologisesti keskimäärin parempilaatuisia kuin muut systemaattiset katsaukset (5,6,7). Niissä muun muassa huomioidaan hoitointerventioiden haitat, alkuperäistutkimusten laatu sekä tehdään meta-analyysi useammin kuin muissa systemaattisissa katsauksissa, mutta ne ovat keskimäärin pienempiä potilas- ja alkuperäistutkimusmääriltään (8).

Kliinisten hoitosuositusten keskeisenä tavoitteena on yhtenäistää hoitokäytäntöjä ja siten mahdollistaa yhtäläinen hoito kaikille potilaille. Hoitosuositusten käytöllä on myös potentiaalisia haittoja (9). Niiden on todettu perustuvan vain pieniltä osin satunnaistettuihin ja kontrolloituihin tutkimuksiin tai meta-analyyseihin (10). Myös Cochrane-katsausten käytön on hoitosuosituksissa todettu olevan vähäistä (11,12, 13). Toisaalta NICE:n (The National Institute for Health and Clinical Excellence) hoitosuosituksista 81 %:ssa viitattiin niihin vähintään kerran (14).

Suomalainen Lääkäriseura Duodecim tuottaa yhteistyössä erikoislääkäriyhdistysten kanssa kansallisia Käypä hoito -suosituksia. Nuorista mieslääkäreistä noin 65 % ja naislääkäreistä noin 80 % piti Käypä hoito -suosituksia erittäin tärkeinä hoitopäätöksiä tehtäessä (15).

Tämän analyysin ensisijaisena tarkoituksena oli selvittää Cochrane-katsausten käyttöä Käypä hoito -suosituksissa. Toissijaisesti selvitettiin muiden systemaattisten katsausten tai meta-analyysien käyttöä pienessä satunnaisotannassa Käypä hoito -suosituksia.

Aineisto ja menetelmät

Kaikki Internetissä html-versiona julkaistut Käypä hoito -suositukset (www.kaypahoito.fi) käytiin läpi ajalla 12/2012-7/2013. Cochrane-katsauksia etsittiin hakutoiminnolla ctrl + f ja hakusanalla ’cochr’. Käypä hoito -suosituksen nimi, julkaisu-/päivityspäivä, kaikkien viitteiden ja Cochrane-viitteiden määrä, Cochrane-katsausten 1. tekijä, julkaisuvuosi, viitenumero Käypä hoito -suosituksessa sekä yksilöllinen CD-tunniste kerättiin. Tämän kullekin Cochrane-katsaukselle yksilöllisen tunnisteen (esim. CD000243) voi syöttää hakusanaksi esimerkiksi PubMed-tietokannassa.

Paperiversiona julkaistut (n = 7) ja selkeästi väärinviitatut (n = 3, ei CD-tunnistetta) Cochrane-katsaukset jätettiin pois analyyseista. Yksi sattumalta löytynyt protokolla (valmisteilla oleva Cochrane-katsaus CD-tunnisteella) otettiin mukaan analyyseihin. Tutkimusjakson aikana kaksi hoitosuositusta poistui Käypä hoito -suositusten piiristä ja yksi uusi suositus ilmestyi, sekä yhdeksää suositusta päivitettiin merkittävästi (ruskea ympyrä kunkin päivitetyn Käypä hoito -suosituksen nimen edessä). Kahdessa poistuneessa suosituksessa oli yhteensä 420 kirjallisuusviitettä (169 ja 251) ja yhteensä kolme (0 ja 3) viittausta Cochrane-katsauksiin. Nämä kaksi suositusta eivät ole mukana lopullisissa analyyseissa.

Muiden systemaattisten katsausten tai meta-analyysien (jatkossa systemaattiset katsaukset) käyttöä selvitettiin satunnaisotannalla valituissa kymmenessä hoitosuosituksessa hakusanoilla ’review’ ja ’meta’. Review-sanan yhteydessä etsittiin systematic-sanan käyttöä. Haut tehtiin molemmilla hakusanoilla erikseen, siten että tutkimus luokiteltiin joko systemaattiseksi katsaukseksi tai meta-analyysiksi. Mikäli artikkelin otsikosta ei selvinnyt oliko kyseessä systemaattinen katsaus vai ei, artikkelin abstrakti luettiin. Mikäli abstraktistakaan ei selvinnyt katsauksen tyyppiä, se pois suljettiin analyyseista. Viitauksista systemaattisiin katsauksiin tai meta-analyyseihin kerättiin viitenumero Käypä hoito -suosituksessa, 1. tekijä, lehden nimi ja julkaisuvuosi.

Tilastomenetelmät

Käypä hoito -suositusten kertaakaan Cochrane-katsauksiin viittaamattomien suositusten osuutta verrattiin binomitestillä NICE-hoitosuositusten vastaavaan osuuteen (14). 106 NICE-hoitosuosituksesta 20:ssä (18,9 %) ei viitattu kertaakaan Cochrane-katsauksiin (14). Tämä osuus muodosti nollahypoteesin teoreettisen lähtökohdan. Luottamusvälit binomijakaumalle on ilmoitettu käyttämällä Wilsonin menetelmää. Kymmenen hoitosuosituksen yksinkertainen satunnaisotanta tehtiin tilasto-ohjelman komennolla ’sample 10, count’ aakkosjärjestyksessä olevista Käypä hoito -suosituksista. Tilastoanalyysit tehtiin Stata 12.1-ohjelmalla (StataCorp LP, College Station,

, USA).

Tulokset

Käypä hoito -suosituksissa (n = 101) oli kaiken kaikkiaan 20 320 kirjallisuusviitettä, joista viittauksia Cochrane-katsauksiin oli 769 (3,8 %). Näistä 68 katsaukseen viitattiin kahdesti ja neljään kolmasti (697 eri katsausta). 14:ssa Käypä hoito -suosituksessa (13,9 %, 95 %:n LV 8,4-21,9) viitattiin saman Cochrane-katsauksen (sama CD-tunniste) kahteen eri versioon.

Tilastolliset tunnusluvut viittauksista Cochrane-katsauksiin ja kaikista viittauksista on esitetty taulukossa 1. Käypä hoito -suositusten Cochrane-katsauksiin kohdistuvien viittausten mediaani oli 4. Cochrane-katsausten osuus viitteiden kokonaismäärästä hoitosuositusta kohti vaihteli 0:sta 19,2 %:iin (mediaani 2,5 %, interkvartiiliväli 1,4-5,3). Käypä hoito -suosituksista 66 %:ssa (67/101) viitattiin Cochrane-katsauksiin 1-10 kertaa (kuvio 1).

Suositukset vailla Cochrane-viittauksia

Kymmenessä hoitosuosituksessa (9,9 %; 95 %:n LV 5,5-17,3) ei viitattu kertaakaan Cochrane-katsauksiin. Nämä hoitosuositukset on esitetty taulukossa 2. Osa näistä suosituksista oli luonteeltaan diagnostisia. Suositusten julkaisu-/päivitysvuoden mediaani oli 2010 (interkvartiiliväli 2009-2011). Näiden hoitosuositusten osuus erosi NICE-hoitosuositusten vastaavasta osuudesta (9,9 % vs. 18,9 %, binomitesti, 2-puoleinen p = 0,021).

Päivitetyt suositukset

Tutkimusjakson aikana yhdeksää Käypä hoito -suositusta päivitettiin laajemmin (taulukko 3). Viittauksia Cochrane-katsauksiin oli ennen päivitystä yhteensä 56 (mediaani 4, interkvartiiliväli 1-8) ja päivityksen jälkeen 79 (mediaani 7, interkvartiiliväli 3-10). Näissä 9 suosituksessa Cochrane-viittausten määrä viitteiden kokonaismäärästä pysyi likimain samana ennen ja jälkeen päivityksen (3,9 vs. 4,2 %). Kuudessa suosituksessa viittausten prosentuaalinen osuus viitteiden kokonaismäärästä kasvoi, kahdessa pieneni ja yhdessä pysyi samana.

Muut systemaattiset katsaukset tai meta-analyysit

Satunnaisotoksen 10:ssä Käypä hoito -suosituksessa oli viittauksia systemaattisiin katsauksiin ja Cochrane-katsauksiin yhteensä 294 (taulukko 4). Kolme kertaakaan Cochrane-katsauksiin viittaamatonta suositusta oli myös näissä kymmenen suosituksen joukossa. Systemaattisten katsausten ja Cochrane-katsausten yhteenlaskettu osuus viitteiden kokonaismäärästä oli 14,6 % (294/2011) ja tästä systemaattisten katsausten osuus oli 10,2 % (206/2011).

Systemaattisiin katsauksiin viitattiin hoitosuositusta kohti useammin kuin Cochrane-katsauksiin (mediaani 8, interkvartiiliväli 2-45 vs. 3, 0-17). Tulokset muuttuivat jonkin verran, kun poistettiin kolme suositusta, joissa ei ollut viittauksia Cochrane-katsauksiin (17, 4-49 vs. 8, 2-24).

Kaiken kaikkiaan 206 systemaattista katsausta oli julkaistu 97 eri lehdessä. Julkaisuvuoden mediaani oli 2006 (interkvartiiliväli 2002-2008). Kuviossa 2 on esitetty ne lehdet, joissa julkaistuihin systemaattisiin katsauksiin viitattiin vähintään kahdesti kymmenen Käypä hoito -suosituksen otoksessa. Edustettuina olivat yleislääketieteen ja sisätautialan sekä psykiatrian lehdet.

Pohdinta

Tämä tutkimus osoitti, että Cochrane-katsausten käyttö Käypä hoito -suosituksissa vaihtelee, mutta lähes kaikissa niihin viitattiin ainakin kerran. Osassa hoitosuosituksista ei kuitenkaan viitattu kertaakaan Cochrane-katsauksiin. Tutkimuksen tulokset ovat hyvin samansuuntaisia kuin NICE-hoitosuosituksia koskevassa selvityksessä (14). 106 NICE-suosituksessa Cochrane-katsauksiin viitattiin yhteensä 731 kertaa, mutta niihin viittaamattomien suositusten osuus oli kuitenkin suurempi kuin Käypä hoito -suositusten joukossa. Viittausmäärän mediaani hoitosuositusta kohti oli NICE-suosituksissa 3 (Alderson, Phil, henkilökohtainen tiedonanto). Mediaani kuvastaa keskiarvoa paremmin vinoa viittausjakaumaa.

Suositukset vailla Cochrane-viittauksia ja riittämätön tutkimusnäyttö

Cochrane-katsausten puute voi olla yksinkertaisin selitys suosituksille, joissa ei ollut lainkaan Cochrane-viittauksia. Voi myös olla, että Cochrane-katsaukset eivät ole oleellisia näiden hoitosuositusten keskeisten kliinisten kysymysten kannalta. On arvioitu, että suurin osa Cochrane-katsauksista olisi oleellisia noin puolessa NICE-hoitosuositusten interventioita koskevista kysymyksistä (14). On kuitenkin osoitettu, ettei Cochrane-katsauksia käytetä niiden olemassaolosta huolimatta (12,13). Esimerkiksi kolmea Cochrane-katsausta (CD000212, CD001213, CD005028) olisi voitu ainakin ajallisesti käyttää yhdessä näistä kertaakaan Cochrane-katsauksiin viittaamattomista Käypä hoito -suosituksista.

Noin puolessa Cochrane-katsauksista näytön todettiin olevan riittämätöntä (16). Tämä voi olla omiaan selittämään niiden käyttämättömyyttä hoitosuositustasolla. Näytön perustana käytettiin neonatologian hoitosuosituksissa muun muassa yksittäisiä tutkimuksia, asiantuntijamielipidettä tai hoidon vaikutusta välimuuttujiin (11). Riittämättömän tutkimusnäytön toteamus on perusteltua, varsinkin jos vallitsevat hoitokäytännöt perustuvat patofysiologisiin selitysmalleihin tai epäluotettaviin tutkimuksiin. Kun vallitsevia hoitokäytäntöjä testattiin, ne osoittautuivatkin usein tehottomiksi (17).

Cochrane-katsausten käytöstä

Kansainvälisissä hoitosuosituksissa Cochrane-katsausten osuus kaikista viitteistä oli 0,6-2,6 % (13,18,19). Tämä on hieman pienempi osuus kuin Käypä hoito -suosituksissa. Toisaalta eri maiden tupakasta vieroitussuosituksissa Cochrane-katsausten osuus oli 0-36 % ja niiden käytössä oli maakohtaisia eroja (12). Viitteiden kokonaismäärää ei kerätty NICE-hoitosuosituksia koskevassa selvityksessä (Alderson, Phil, henkilökohtainen tiedonanto).

Cochrane-katsausten osuus ei kuitenkaan kerro sitä, miten ne jakaantuvat Käypä hoito -suositusten näytönastekatsauksiin. 1 423:sta A- ja B-tason näytönastekatsauksesta 63 % koski hoitoa (20). Jos oletetaan, että kaikki Cochrane-katsaukset olisivat mukana vain A- ja B-tason hoitoa koskevissa näytönastekatsauksissa ja jakautuisivat tasaisesti vain näihin näytönastekatsauksiin, niin yhdessä näytönastekatsauksessa voitaisiin olettaa olevan karkeasti noin yksi viittaus Cochrane-katsaukseen (769/(0,63 x 1 423)). Tämä on kuitenkin karkea yksinkertaistus, koska oletettavasti näytönastekatsausten määrä on lisääntynyt ja Cochrane-katsaukset eivät välttämättä jakaudu tasaisesti näytönastekatsauksiin.

Käypä hoito -suosituksia koskevassa Hoitosuositustyöryhmien käsikirjassa todetaan seuraavaa: "Suositustyöryhmässä kunkin aihealueen vastuuhenkilö valitsee hakutuloksista keskeiset, tasoltaan parhaiksi oletetut tutkimusjulkaisut konsultoiden tarvittaessa muuta työryhmää ja KH-toimittajaa. [ - - ] Kaikkia hauilla löytyneitä julkaisuja ei ole tarkoitus sisällyttää suosituksiin" (21). On perusteltua väittää, että tämäntyyppinen jossain määrin subjektiivinen tutkimusjulkaisujen valinta voi olla ongelmallista, varsinkin jos osa keskeisistä tutkimusjulkaisuista jää hoitosuositusten ulkopuolelle. Toisaalta on huomioitava, että edellä mainitussa Hoitosuositustyöryhmien käsikirjassa (Näytönastekatsauksen kirjoittaminen) Cochrane-katsaukset mainitaan laadukkaan julkaisun esimerkkinä, joten on oletettavaa, että ne päätyvät toki tarkoituksenmukaisesti hoitosuositukseen. Tutkimusjulkaisujen valinnan tai valitsemattomuuden syyt tulee esitellä selkeästi myös hoitosuosituksissa. Samaa tautia koskevien hoitosuositusten näytön perusta ja niistä tehdyt suositukset voivatkin vaihdella oleellisesti (18,22,23). Yhtenä "vaaran" merkkinä hoitosuosituksia tekevien paneelien kokoonpanossa on nostettu esiin tutkimusmenetelmien asiantuntijan puute (24).

Systemaattisten katsausten käytöstä

Systemaattiset katsaukset ja Cochrane-katsaukset käsittivät 10:n satunnaisesti valitun Käypä hoito -suosituksen kokonaisviitteistä 15 %, mutta yksittäisissä hoitosuosituksissa vaihtelu oli suurta. Aiemmassa selvityksessä havaittiin, että psoriaasin Käypä hoito -suosituksessa systemaattiset katsaukset tai meta-analyysit käsittivät noin 4 % viitteiden kokonaismäärästä ja niiden osuus näytönastekatsauksissa oli 0 % (25). Kansainvälisissä hoitosuosituksissa systemaattisten katsausten osuus viitteiden kokonaismäärästä oli 2-5 % (13,26). Systemaattisten katsausten tai meta-analyysien osuus näyttää kuitenkin lisääntyneen, sillä vanhemman arvion mukaan niiden yhteenlaskettu osuus korkean vaikuttavuuskertoimen (impact factor) lehdissä julkaistujen hoitosuositusten viitteistä oli 1 % (27).

Kymmenessä satunnaisesti valitussa Käypä hoito -suosituksessa systemaattisiin katsauksiin viitattiin yli kaksi kertaa niin paljon kuin Cochrane-katsauksiin (206 vs. 88). Tämä määrä on kuitenkin yliarvio tyypillistä Cochrane-katsausta vastaavasta systemaattisesta katsauksesta. Hoitoa koskevista muista systemaattisista katsauksista 25 % käsitti satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia (8). Cochrane-katsausten lisäksi British Medical Journal, Lancet, Archives of Internal Medicine ja Annals of Internal Medicine vastasivat suurimmaksi osaksi hoitoa koskevista systemaattisista katsauksista (1). 31 systemaattista katsausta, joihin viitattiin näissä kymmenessä suosituksessa, oli julkaistu näissä neljässä lehdessä. Tuoreemman tutkimuksen mukaan 1 261 systemaattista katsausta julkaistiin 613 eri lehdessä ja Cochrane-katsauksia oli näistä katsauksista lehtikohtaisesti tarkasteltuna eniten (28).

Mielenkiintoinen havainto oli, että systemaattisten katsausten julkaisuvuoden mediaani oli 2006, eli puolet niistä on julkaistu ennen tätä vuotta. Systemaattisten katsausten "eloonjäämisennusteen" on arvioitu olevan 5,5 vuotta (29). Toisin sanoen katsaukset vanhenevat ja niiden päivittämistarve tulee ajankohtaiseksi, kun saadaan uutta tutkimusnäyttöä. Cochrane-katsausten ja muiden systemaattisten katsausten välillä ei ollut eroa päivittämisajankohdan tarpeessa (29).

Cochrane-katsausten päivittäminen uusilla tutkimuksilla

Osassa Käypä hoito -suosituksista viitattiin saman Cochrane-katsauksen eri versioihin. Cochrane-katsauksesta tulee uusi versio aina kun siihen tehdään selkeitä muutoksia (30). Muutos voi olla esimerkiksi katsauksen päivittäminen uusilla tutkimuksilla ja johtopäätösten muuttuminen tulosten pohjalta. Yhdessä Käypä hoito -suosituksen näytönastekatsauksista oli käytetty Cochrane-katsauksen (CD003531) vanhempaa versiota, jossa päätetapahtumasta oli käytettävissä 5 tutkimusta, ja niiden yhdistetty piste-estimaatti oli -0,36 (95 %:n LV -1,67-0,96). Vastaavasti päivitetyssä versiossa samasta päätetapahtumasta on 13 tutkimusta ja piste-estimaatti on -0,67 (-1,18-(-0,16)). Toisin sanoen kahdeksan tutkimusta on tullut lisää ja vaikutuksen suunta varmistunut (luottamusvälit eivät enää sisällä nollaa). Tämäntyyppinen muutos voi vaikuttaa näytönasteen arviointiin, koska uudet tutkimukset ovat muuttaneet piste-estimaatin tarkkuutta. Systemaattiset katsaukset ovat käyttökelpoisempia silloin, kun ne ovat ajan tasalla (31). Tutkimusnäytön lisääntyessä päivitetyn Cochrane-katsauksen oikean positiivisen tuloksen todennäköisyys useammin kasvaa kuin pienenee verrattuna sen aiempaan versioon (32).

Tutkimuksen rajoitukset

On mahdollista, että osa Cochrane-katsauksista ei löytynyt cochr-hakusanalla. Kolmen suosituksen satunnaisotannassa cochrane-hakusana löysi kuitenkin samat Cochrane-katsaukset kuin cochr-hakusana. Tutkimuksen tarkoituksena ei ollut systemaattisesti selvittää, onko Cochrane-katsauksia ylipäänsä ollut mahdollista käyttää ja kuinka paljon. Toisaalta näytönastekatsauksista ei käyty systemaattisesti läpi Cochrane-viittauksia. Osa systemaattisista katsauksista ei välttämättä ollut todellisuudessa systemaattisia ja on mahdollista, että osa todellisista systemaattisista katsauksista on jäänyt huomaamatta. Vastaavasti meta-analyysit eivät välttämättä perustu systemaattiseen kirjallisuushakuun. Viittausanalyyseissa on tilastollisia riippuvuuksia, joten analyysit ovat pääsääntöisesti deskriptiivisiä. Kymmenen suosituksen satunnaisotannan koko oli mielivaltainen. Mainittakoon, että Käypä hoito -suositusten Internet-sivusto on uudistunut tämän tutkimuksen teon jälkeen.

Lopuksi

Cochrane-katsauksiin viitattiin lähes kaikissa Käypä hoito -suosituksissa ainakin kerran. Tulokset ovat hyvin samansuuntaisia kuin NICE-hoitosuosituksissa vuodelta 2011. Britannian Cochrane-keskus kuitenkin ylläpitää tuoreempia tietoja Cochrane-katsausten käytöstä eri tahojen tuottamissa hoitosuosituksissa (ukcc.cochrane.org/guidelines-project). Myös Käypä hoito -suositusten Cochrane-katsausten käyttöä ja määrän muutoksia on jatkossa helpompi seurata kun "lähtötaso" on määritelty.

Kiitän Marjukka Mäkelää ja artikkelin arvioijia rakentavista kommenteista sekä Phil Aldersonia lisätiedoista.

Tästä asiasta tiedettiin

Systemaattisilla katsauksilla on keskeinen rooli näyttöön perustuvassa lääketieteessä.

Kliiniset hoitosuositukset perustuvat pieneltä osin systemaattisiin katsauksiin.

Cochrane-katsausten käytön hoitosuosituksissa on myös todettu olevan vähäistä, joskin vaihtelevaa.

Tämä tutkimus opetti

Lähes kaikissa Käypä hoito -suosituksissa Cochrane-katsauksiin viitattiin ainakin kerran.

Systemaattiset katsaukset tai meta-analyysit muodostivat liki 15 % Käypä hoito -suositusten kirjallisuusviitteistä.