Virtsarakkosyöpä on Suomen kolmanneksi yleisin miesten syöpä. Vuosittain todetaan noin 800 uutta tapausta, joista naisilla on 210. Ikävakioitu ilmaantuvuus (per 100 000) on miehillä 15,8 ja naisilla 3,6 (1). Vaikka kasvaimista 70-75 % on todettaessa pinnallisia ja hoidettavissa virtsaputken kautta tehtävällä elektroresektiolla, taudin uusiutumisriski on jopa 85 %. Suurimmalla osalla potilaista tämä tapahtuu jo ensimmäisen vuoden aikana. Uusiutumisen ehkäisemiseksi käytetään virtsarakon sisäisiä huuhteluhoitoja. Yleisimmät käytettävät lääkkeet ovat BCG (Bacillus Calmette Guérin), epirubisiini ja mitomysiini C. Pinnallisella tautimuodolla on lisäksi noin 10-15 %:n riski muuttua myöhemmin huonoennusteisemmaksi invasiiviseksi karsinoomaksi (2). Virtsarakkosyöpä saattaa uusiutua viidenkin vuoden jälkeen jopa invasiivisena (3). Tämän vuoksi potilaat tarvitsevat säännöllistä seurantaa.

Virtsarakkosyövän diagnostiikan ja seurannan tärkeimmät menetelmät ovat virtsarakon tähystys, virtsan irtosolututkimus sekä virtsateiden ultraääni ja -varjoainetutkimukset. Virtsarakon tähystys on invasiivinen ja urologisia voimavaroja sitova, kallis seurantamenetelmä. Virtsan irtosolututkimuksen heikkoutena taas on sen heikko sensitiivisyys hyvin erilaistuneissa ja pinnallisissa kasvaimissa, joita uusista ja uusiutuneista virtsarakkosyövistä on kuitenkin suurin osa. Tämän vuoksi on kehitetty uusia ei-invasiivisia, objektiivisia ja helposti tehtäviä testejä parantamaan virtsarakkosyövän diagnostiikkaa ja seurantaa. Näitä testejä esiteltiin Suomen Lääkärilehdessä runsas vuosi sitten (4).

BTA stat -testi on immunokromatografinen koe, joka tunnistaa virtsarakkosyöpään liittyvän antigeenin potilaan virtsasta. Tunnistettava antigeeni, jota tuottavat ja erittävät virtsarakkosyöpäsolut, mutta ei terve uroteeli, on läheistä sukua humaanille komplementtifaktori H:lle. Tämä suojaa elimistön omia soluja komplementin aktivoituessa tuhoamaan elimistölle vieraita soluja. Syövässä antigeeni suojaa syöpäsoluja komplementin aktivaatiolta, elimistön omalta puolustukselta ja tarjoaa siten niille kasvuedun. BTA stat -testi on helppo tehdä ilman ennakkovalmisteluja, sillä sitä varten tarvitaan vain viisi tippaa virtsaa ja kvalitatiivinen +/- -vastaus on luettavissa viiden minuutin kuluttua.

BTA stat -testin spesifisyys on hyvä terveillä henkilöillä. Tuoreessa suomalaisessa tutkimuksessa todettiin sen olevan 98 % (5). Sitä kuitenkin huonontavat eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu, virtsatieinfektiot ja -kivet, virtsateiden vierasesineet sekä virtsarakon inflammatoriset reaktiot, joita tavataan mm. virtsarakkokasvaimen uusiutumisen ehkäisyyn käytettävien huuhteluhoitojen yhteydessä (6,7). Potilailla, jotka ovat saaneet BCG-hoitoja, on spesifisyyden todettu heikentyneen jopa alle 30 %:n (8). Toisaalta, jos tunnetusti vääriä positiivisia tuloksia aiheuttavat tekijät on poissuljettu, on spesifisyys ollut yli 90 % (7,9).

DIAGNOSTIIKKA

BTA stat -testin sensitiivisyyden primaarikasvaimen osoittamisessa on todettu prospektiivisissa tutkimuksissa olevan noin 70 % (7,10), mutta myös 90 %:n herkkyyksiä on raportoitu (8). Suomalainen virtsarakkosyöpätyöryhmä aloitti vuonna 1997 18 keskuksessa prospektiivisen tutkimuksen, jonka tarkoituksena oli selvittää juuri markkinoille tulleen BTA stat -testin käyttöä virtsarakkosyövän diagnostiikassa. Tutkimukseen osallistui 151 potilasta, joilla oli juuri todettu virtsarakkosyöpä. Heille tehtiin ennen kasvaimen poistoa annetusta virtsanäytteestä sekä BTA stat -testi että irtosolututkimus. Testi tunnisti primaarikasvaimista 81,5 %, kun taas virtsan irtosolututkimus vain 30,3 % (p < 0,001) (11). Molempien testien sensitiivisyys oli sitä parempi, mitä huonommin erilaistunut kasvain oli ja mitä syvemmälle rakon seinämään se työntyi. Vaikka irtosolututkimusta yleensä pidetään herkkänä juuri huonosti erilaistuneiden kasvainten osoittamisessa, tunnisti BTA stat -testi näistä kasvaimista kaikki 43, mutta irtosolututkimus vain 59,0 % (p < 0,001).

SEURANTA

BTA stat -testin herkkyys uusiutuneen kasvaimen osoittamisessa on primaarikasvaimen osoittamista heikompi ilmeisesti uusiutuneiden kasvainten pienemmän koon ansiosta. Vuonna 1997 julkaistun retrospektiivisen tutkimuksen mukaan testi tunnisti 58 % uusiutuneista virtsarakkosyövistä (6).

BTA stat -testin käyttöä virtsarakkosyövän seurannassa selvittävään tutkimukseen osallistui Suomessa 501 potilasta (12). Virtsarakon tähystykseen tulleille potilaille tehtiin samasta PLV-näytteestä BTA stat -testi ja irtosolututkimus. Subjektiivisuuden poistamiseksi ja siten menetelmän ja myös tutkimuksen luotettavuuden parantamiseksi irtosolunäytteet analysoi sama patologi. Virtsan irtosolunäyte oli käytettävissä tähän uudelleenarviointiin 445 potilaalla. Heistä 118:lla (26,5 %) paljastui uusiutuminen virtsarakon tähystyksessä. Näistä BTA stat -testi tunnisti 53,4 %, mutta irtosolututkimus vain 17,8 % (p < 0,001). BTA stat -testi oli kuitenkin positiivinen 81:llä (24,8 %) 327 potilaasta, joilla tähystyksessä ei löytynyt kasvainta. Potilaista 48 (59,3 %) jatkotutkittiin asianmukaisesti ja heistä seitsemältä (14,6 %) löytyi kasvain. Kasvaimista kolme oli huonosti erilaistunutta ja myös irtosolututkimus paljasti ne. Sen sijaan lopuissa neljässä kasvaimessa irtosolututkimus oli normaali. Kaiken kaikkiaan BTA stat -testin sensitiivisyys virtsarakkosyövän seurannassa oli 56,0 % ja irtosolututkimuksen 19,2 % (p < 0,001). Irtosolututkimuksen spesifisyys (98,3 %) oli selvästi parempi kuin BTA stat -testin (85,7 %) (p < 0,001).

Positiivisen BTA stat -testin vuoksi tehdyissä jatkotutkimuksissa löytyi kasvain 14,6 %:lta tutkituista. Lopuille tehtiin turhaan invasiiviset jatkotutkimukset, joihin kuului virtsateiden varjoaine- tai ultraäänikuvaus ylävirtsateiden tilanteen selvittämiseksi ja virtsarakon koepalat rakon tilanteen selvittämiseksi. Vääriä positiivisia testituloksia aiheuttivat samanaikainen virtsatieinfektio ja taudin uusiutumisen ehkäisemiseksi käytettävät sytostaatti- ja BCG-huuhtelut (9). Tämä on käytön kannalta selkeä ongelma, sillä uusiutumisen yleisyydestä johtuen noin kolmasosa seurannassa olevista potilaista on saanut tai saa rakonsisäisiä huuhteluhoitoja (13). BCG:llä, joka on käytettävistä lääkkeistä tehokkain, vääriä positiivisia tuloksia aiheuttava vaikutus on suurin ja se näyttää säilyvän myös hoitojen lopettamisen jälkeenkin (8,13). Sen sijaan sytostaattien haittaava vaikutus on ohimenevä (13).

POHDINTA

Virtsarakkosyövän diagnostiikka ja seuranta on muuttumassa uusien testien myötä. Virtsan irtosolututkimus ei ole enää ainoa virtsarakkosyövän merkkiaine. BTA stat -testillä on kyky paljastaa kasvaimia, jotka eivät näy virtsarakon tähystyksessä (munuaisaltaat, virtsajohtimet ja joskus rakko). Vaikka BTA stat -testin herkkyys niin uuden kuin uusiutuneenkin virtsarakkokasvaimen osoittamisessa on selvästi irtosolututkimusta parempi ja vaikka testi on lähes 100-prosenttisen spesifinen terveillä, liittyy testin käyttöön virtsarakkosyövän seurannassa varsin usein vääriä positiivisia tuloksia, mikä vaikeuttaa sen käyttöä. Sen vuoksi on tärkeää jo testin käyttöä suunniteltaessa tiedostaa tekijät, jotka mahdollisesti aiheuttavat väärän positiivisen tuloksen ja myös miettiä mahdollisia jatkotoimia sen varalle.

Virtsan irtosolututkimus on ollut osa virtsarakkosyövän seurantaa ja monet kliinikot ovat siihen tottuneita ja tyytyväisiä. Sen suurin etu on korkea spesifisyys ja sen vuoksi potilaat, joilla irtosolututkimus on positiivinen, on tutkittava huolellisesti. Tämä korkean spesifisyyden mukanaan tuoma ominaisuus häviää, jos käytettävä testi on usein positiivinen ilman osoitettavissa olevaa uusiutumista. Uudet testit ovat irtosolututkimusta vähemmän riippuvaisia tekijän kokemuksesta. BTA stat -testin vastaus saadaan viidessä minuutissa, ja tämän vuoksi se on erittäin käyttökelpoinen virtsarakon tähystystä edeltävänä tutkimuksena. Irtosolututkimukseen verrattuna BTA stat -testin etu on korkeampi sensitiivisyys, minkä vuoksi sen avulla on mahdollista löytää myös silmin näkymättömiä kasvaimia.

Tämän perusteella olemme muuttaneet TAYS:ssa virtsarakkosyövän seurantakäytäntöä siten, että virtsan irtosolututkimuksen sijasta käytämme BTA stat -testiä potilailla, jotka eivät ole saaneet BCG-hoitoa tai joilla rakon sisäinen sytostaattihoito on jo päättynyt. Mikäli testi on positiivinen ilman rakossa näkyvää kasvainta, teemme irtosolututkimuksen ennen kuin ryhdymme invasiivisempiin jatkotutkimuksiin. Irtosolututkimuksen ollessa normaali odotamme seuraavaa kontrollikäyntiä, sillä se sulkee pois riittävän luotettavasti huonosti erilaistuneen kasvaimen olemassaolon. Potilailla, joilla kasvain on ollut huonosti erilaistunut ja joilla irtosolututkimus on ollut aiemmin positiivinen, teemme molemmat testit. Potilailla, joilla on meneillään oleva huuhteluhoito tai jotka ovat aiemmin saaneet BCG:tä, käytämme ainoastaan irtosolututkimusta. Alustavat kokemuksemme uudesta käytännöstä ovat hyvät ja sitä käytetäänkin nykyisin useissa Suomen sairaaloissa. Testi paljastaa uusiutuneista kasvaimista suurimman osan ja väärien positiivisten testitulosten ja niiden vuoksi tehtävien turhien jatkotutkimusten määrä on vähentynyt oikealla potilasvalinnalla.

Toistaiseksi ei ole näyttöä siitä, että testiä voisi käyttää perusterveydenhuollossa hematurian selvittelyissä. Vaikka testi tunnistaisikin, toisin kuin irtosolututkimus, lähes kaikki uudet virtsarakkosyöpätapaukset, on todennäköistä, että muutkin verivirtsaisuutta aiheuttavat tekijät, kuten kivet, infektiot ja prostata hyperplasia, aiheuttaisivat positiivisen tuloksen. Todellinen hyöty niin tästä kuin muistakin uusista testeistä näyttäisi olevan virtsarakkosyövän seurannan keventäminen ja mahdollisesti myös riskiryhmien, kuten tupakoivien kumi- ja metalliteollisuuden työntekijöiden, seulonta. Näistä tutkimusnäyttö kuitenkin vielä puuttuu.