Bakteerien lääkeresistenssin lisääntyminen on noussut 1990-luvulla terveydenhuollon pahimpien uhkien joukkoon. Kehitys on ollut nopeaa niin avohoidossa kuin sairaaloissakin kaikkialla maailmassa. Bakteerien resistenssi lisää sairastuvuutta ja kuolleisuutta ja aiheuttaa kustannuksia terveydenhuollolle.

Bakteerien lääkeresistenssin torjumista on pohdittu lukuisissa kansallisissa ja kansainvälisissä yhteyksissä (taulukko 1). Kaikkien julkaisujen, työryhmäraporttien, mietintöjen ja julkilausumien tavoitteet on voidaan kiteyttää seuraavasti:

1) Ongelman laajuus tulee määrittää luomalla bakteerien resistenssin seurantajärjestelmiä.

2) Bakteerilääkkeiden käyttö tulisi saada optimaaliseksi, jotta voidaan vähentää bakteereihin kohdistuvaa valintapainetta.

3) Resistenttien bakteerien leviäminen tulee estää hygieniatoimia parantamalla.

4) Monialaista tutkimusta tulee lisätä diagnostisten ja hoidollisten vaihtoehtojen luomiseksi.

Suomessa bakteerien herkkyysmääritysten tulokset on perinteisesti lähetetty laboratoriosta potilaita hoitaville lääkäreille. Lisäksi eräät laboratoriot ovat tehneet paikallisia raportteja bakteerien resistenssitilanteesta. Ensimmäiset kansalliset yhteenvetoraportit julkaistiin 1980-luvun puolivälin jälkeen (1,2).

Vuonna 1991 aloitti toimintansa suomalainen bakteerien lääkeresistenssin seurantaverkosto FiRe (Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance). Verkoston yhteistyösopimuksen on tehnyt 24 kliinisen mikrobiologian laboratoriota, mukana kaikki tärkeimmät alan laboratoriot. Kliinisen mikrobiologian laboratoriot tekevät Suomessa vuosittain arviolta runsaat 200 000 bakteerin herkkyysmääritystä.

FiRe-VERKOSTON TOIMINTA

Alkuvaiheessa FiRe-verkoston tärkein tehtävä oli tutkimusmenetelmien yhdenmukaistaminen. Yhteisellä päätöksellä sovittiin, että käyttöön otetaan herkkyysmääritysstandardi, jonka on laatinut amerikkalainen National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Standardia on jonkin verran muokattu ottaen huomioon suomalaiset erityispiirteet, mutta teknisesti nyt käytössä olevaa standardia voidaan pitää NCCLS:n mukaisena. Menetelmien yhtenäistäminen vei aikaa useita vuosia ja prosessin aikana julkaistiin useita tieteellisiä julkaisuja, mm. kaksi väitöskirjaa (3,4).

FiRe-verkosto aloitti kuitenkin heti eräiden kliinisesti tärkeimpien bakteerien resistenssin määrittämisen voidakseen raportoida mahdollisimman pian bakteerien herkkyystilanteen muutoksista. Bakteerit kerättiin keskitetysti Kansanterveyslaitoksen mikrobilääkelaboratorioon, jossa kantojen herkkyydet tutkittiin maljalaimennosmenelmällä (referenssimenetelmä). Herkkyystietoa raportoitiin A-streptokokkien makrolidiresistenssistä, jonka lisääntyminen pystyttiin liittämään makrolidien käytön lisääntymiseen (5,6,7). Lisäksi havaittiin, että makrolidien käytön väheneminen johti makrolidiresistenssin vähenemiseen koko maassa (8). Lisäksi tutkimustietoa julkaistiin Escherichia colin ja klebsiellojen (9,10), stafylokokkien (11), pneumokokin, Haemophilus influenzaen ja Moraxellan (12,13,14) sekä gonokokkien herkkyystilanteesta (15). Ensimmäiset yhtenäiseen metodiikkaan pohjautuvat, kansallisesti vertailukelpoiset tärkeimpiä taudinaiheuttajabakteereita koskevat resistenssitiedot saatiin vuonna 1997 ja tietoja päivitetään vuosittain.

Herkkyysmääritykset FiRe-verkoston laboratorioissa olivat riittävän yhtenäiset vuonna 1997, jolloin laboratorioista kerättiin ensimmäiset rutiinikäytössä olevaan kiekkoherkkyysmenetelmään perustuvat herkkyystiedot. Kaikki FiRe-verkoston laboratoriot osallistuvat toimilupaehtojensa mukaiseen laaduntarkkailuun, mutta sen lisäksi on osallistuttu sekä WHO:n organisoimaan ja Yhdysvaltain Centers for Disease Control (CDC) järjestämään että European Antimicrobial Resistance Surveillance System -verkoston (EARSS) organisoimaan ja Britannian National Public Health Servicen toteuttamaan laaduntarkkailuun. Menetelmien yhtenäistäminen on saatujen yhteenvetotietojen mukaan parantanut laboratorioiden herkkyysmääritysten laatua. Ulkoisten laaduntarkkailukierrosten lisäksi FiRe-verkosto on järjestänyt useita omia laaduntarkkailukierroksia pneumokokkien, Haemophilus influenzaen sekä metisilliinille resistentin Staphylococcus aureuksen herkkyysmäärityksistä.

FINRES 2001

Vuonna 1999 julkaistiin ensimmäinen yhteenveto FiRe-verkoston tuloksista osana Suomen EU-puheenjohtajuuskauden julkaisusarjoja (16). FINRES 1999 -raportti käsitteli kliinisesti tärkeimpien bakteerien lääkeresistenssiä vuosilta 1997-98. Tässä artikkelissa esitetään yhteenvetotulokset vuosilta 1997-2000 ja lisäksi joidenkin bakteerien osalta jo aikaisemmilta vuosilta. Herkkyysmääritykset on tehty kiekkoherkkyysmenetelmällä ja lääkevalikoima on standardin mukainen, joskaan kaikissa laboratorioissa ei ole testattu aina kaikkia bakteerilääkkeitä, mikä on otettava huomioon tuloksia tulkittaessa.

Koska tutkittaessa herkkyyttä eri bakteerilääkkeille bakteerien määrät vaihtelevat, on yhteenvetotuloksiin otettu mukaan tulokset vain niistä lääkeherkkyyksistä, jotka on yksittäisissä laboratoriossa tutkittu enemmän kuin puolelta kyseisistä bakteerikannoista. Näin pyritään välttämään tulosten vinoutuminen, joka aiheutuu siitä, että herkkyysmäärityksiä tehdään harvemmin testatuille bakteerilääkkeelle (reservilääkkeet) yleensä vain resistenteimmistä bakteereista.

Laboratorioissa on myös pyritty poistamaan tuloksista saman potilaan toistuvat näytteet. Aikaisempien tutkimusten mukaan tämä voi vääristää erityisesti sairaala-aineistoja (15), jossa yhdeltä potilaalta otetaan keskimäärin useampia näytteitä kuin avohoidon potilailta. Siksi diagnostiseen toimintaan perustuvat raportit voivat antaa jossain määrin todellisuutta pessimistisemmän kuvan bakteerien herkkyystilanteesta.

TULOKSET

Streptococcus pneumoniae (pneumokokki)

Toisin kuin Etelä- ja Keski-Euroopassa ja Yhdysvalloissa, pneumokokkien mikrobilääkeherkkyys on pysynyt Suomessa edelleen kohtalaisen hyvänä (kuvio 1). Penisilliiniherkkyydeltään heikentyneiden kantojen osuus oli kuitenkin vuonna 2000 suurempi kuin aikaisempina vuosina. Makrolidi- (erytromysiini), klindamysiini- ja sulfatrimetopriimiresistenssissä on havaittavissa selvää lisäystä. Makrolideille resistentit kannat olivat harvinaisia vielä vuosikymmenen alussa, mutta vuonna 2000 jo 11,3% kannoista oli makrolideille resistenttejä. Klindamysiiniresistenssi saattaa myös olla lisääntymässä. Tämä voi selittyä sillä, että osa makrolideille resistenteistä kannoista on myös klindamysiinille resistenttejä. Sulfatrimetopriimiresistenssin lisääntymiseen on suhtauduttava jossain määrin varauksella, koska vuosien 1988-90 ja 1995 sekä 1997 ja 1998 väliset erot saattavat johtua ainakin osin herkkyysmääritysmenetelmien eroista. Pneumokokin herkkyys tetrasykliineille (mukaan lukien doksisykliini) on pysynyt vakaana; resistenttien kantojen osuus on välillä 4-8 %.

Haemophilus influenzae

H. influenzaen ampisilliiniresistenssi vaihdellut tasolla 20-25 % (kuvio 2). Suurin osa näistä bakteerikannoista tuottaa beetalaktamaasia, mikä selittää amoksisilliini-klavulaanihapon ja kefuroksiimin hyvän tehon. Sulfatrimetopriimille resistenttejä on 15-19 % kannoista. Tetrasykliinien (ml. doksisykliini) teho on erittäin hyvä, sillä alle 3 % kannoista on resistenttejä. Makrolidit eivät ole muiden edellä lueteltujen lääkkeiden veroisia hemofiluslääkkeitä, vaan jo niiden teho in vitro on muita lääkkeitä huonompi. Yleensä hemofilusten makrolidiherkkyys sijoittuu herkkyyskategoriaan I (intermediately resistant), ja siksi käsitykset makrolidien soveltuvuudesta hemofilusinfektioiden hoitoon vaihtelevat. Tästä syystä ne ovat myös Käypä hoito -suositusten mukaan toissijaisia lääkkeitä hemofilusten aiheuttamissa infektioissa (otiitti, sinuiitti).

Moraxella catarrhalis

Moraxella catarrhaliksen ampisilliiniresistenssi on pysynyt muuttumattomana noin 90 %:n tasolla jo useamman vuoden ajan (kuvio 3). Resistenssi on beetalaktamaasivälitteistä, mikä näkyy siinä, että amoksisilliini-klavulaanihapon ja kefuroksiimin teho on hyvä. Makrolidi- ja tetrasykliiniresistenssi on pysynyt muuttumattomana (< 2 %). Sulfatrimetopriimille resistenttien kantojen osuus on vaihdellut 10 %:n molemmin puolin.

Streptococcus pyogenes (A-streptokokki)

A-streptokokki on aina herkkä penisilliinille ja ensimmäisen polven kefalosporiineille, jotka ovat ensisijaislääkkeitä A-streptokokkien aiheuttamissa infektioissa. Makrolidiresistenssi testataan erytromysiinikiekolla, koska ristiresistenssi makrolidien suhteen on täydellinen: erytromysiinille resistentit kannat ovat siis resistenttejä roksitromysiinille, atsitromysiinille ja klaritromysiinille. Vuosina 1990-93 tapahtunut A-streptokokkien makrolidiresistenssin lisääntyminen kääntyi laskuun vuosina 1994-97 (kuvio 4). Tämän oletetaan johtuvan makrolidien käytön vähenemisestä erityisesti A-streptokokin aiheuttamien nielu- ja ihoinfektioiden hoidossa. Vuoden 1998 resistenssin lisäys johtuu pääosin resistenttien bakteerien leviämisestä Etelä-Suomen alueella. Vuosina 1999-2000 makrolidiresistenssi oli kuitenkin jo palautunut vuosien 1996-97 tasolle.

Neisseria gonorrhoeae (gonokokki)

Siprofloksasiinille (fluorokinoloneille) resistenttien gonokokkikantojen osuus on pysynyt samalla tasolla vuosien 1997-98 aikana, mutta vuonna 1999 peräti 20,3 % kannoista oli resistenttejä (kuvio 5). Vuoden 2000 aikana resistenttien kantojen osuus oli 11 %. Resistenssitasojen vaihtelua selittää tutkittujen kantojen varsin vähäinen määrä. Tällöin muutamankin resistentin kannan eristäminen jossain tutkitussa laboratoriossa vaikuttaa resistenssitasoihin. Vaihteleva resistenssitilanne Suomessa heijastaa maailmanlaajuista tilannetta. Siprofloksasiinille resistentit gonokokkikannat ovat muualla maailmassa erittäin yleisiä, joten bakteriologinen diagnostiikka ja kantojen herkkyysmääritys on erittäin tärkeitä hoidossa. Suomessa kaikki gonokokkikannat ovat toistaiseksi olleet herkkiä kolmannen polven kefalosporiineille (keftriaksoni, kefotaksiimi), jotka ovat ensisijaislääkkeitä siprofloksasiinille resistentin tippurin hoidossa. Penisilliinille ja tetrasykliinille resistentit gonokokit ovat erittäin yleisiä, ja siksi näitä lääkkeitä ei käytetä tippurin hoidossa eikä herkkyysmäärityksiä näin ollen myöskään enää tehdä.

Staphylococcus aureus

Avohoidon potilaista eristettyjen Staphylococcus aureus -kantojen herkkyystilanne on Suomessa erittäin hyvä (kuvio 6). Oksasilliinille ja samalla kaikille beetalaktaameille resistenttejä kantoja on vain noin 1 % kannoista. Muille lääkkeille resistenssitasot ovat alle 5 %:n. Vankomysiinille resistenttejä kantoja ei ole löydetty.

Escherichia coli

Avohoidon virtsanäytteistä kerätyt E. coli -bakteerit ovat varsin varsin herkkiä kaikille muille lääkkeille paitsi ampisilliinille ja trimetopriimille. Siprofloksasiinin, joka tässä edustaa kaikkia fluorokinoloneja (norfloksasiinia ja ofloksasiinia), sekä nitrofurantoiinin resistenssitasot ovat pysyneet alle 5 %:n. Mesillinaamin ja kefalotiinin (edustaa ensimmäisen polven kefalosporiineja) resistenssitaso on näitä jonkin verran korkeampi, noin 10 %:n tienoilla. E. colin alueittainen vaihtelu voi olla hyvinkin suurta. Siksi FiRe-laboratorioiden tuottamat paikalliset raportit ovat tärkeässä asemassa alueellisia hoitosuosituksia tarkistettaessa.

POHDINTA

Avohoidon bakteerien resistenssitilanne on Suomessa kohtuullisen hyvä, joskin erityisen tarkkailun aiheitakin on. Pneumokokkien makrolidiresistenssi on edelleen lisääntymään päin. Jo vuoden 2000 syksyllä MIKSTRA-työryhmä kiinnitti huomiota makrolidien käyttöön ensisijaisena lääkkeenä pneumokokki-infektioissa (18). Makrolidien käyttö ensisijaislääkkeenä saattaa olla osasyy makrolidiresistenssin lisääntymiseen, sillä FiRe-verkoston tutkimuksissa on todettu, että alueellinen makrolidien käyttö korreloi positiivisesti pneumokokkien resistenssiin (19). Otiitin ja sinuiitin Käypä hoito -suosituksissa makrolidit on asetettu selvästi toissijaisiksi lääkkeiksi (20), ja resistenssitilanteen perusteella nämä suositukset ovat hyvin perusteltuja. Gonokokin siprofloksasiiniherkkyyden heikentyminen on meilläkin jo ongelma. Siksi bakteeriviljelyn ottaminen on tärkeä osa hoitoa, kun potilaalla epäillään sukupuolitautia. Koska gonokokki kuolee herkästi näytteen kuljetuksen aikana, on näytteenottoon ja kuljetukseen kiinnitettävä erityistä huomiota. Tästä on hyvä olla yhteydessä alueelliseen kliinisen mikrobiologian laboratorioon.

Bakteerien resistenssitilanne Suomessa on varsin samansuuntainen Ruotsin tilanteen kanssa (21). Penisilliiniherkkyydeltään heikentyneiden pneumokokkien osuus Ruotsissa on vuosina 1994-2000 ollut 3-7 % ja makrolideille resistenttien kantojen 2-5 %. Toisin kuin meillä Suomessa, pneumokokkien makrolidiresistenssin yleistymistä ei Ruotsissa ole havaittu. Tetrasykliinille ja sulfatrimetopriimille resistenttien kantojen osuus on pysynyt 7%:n ja 9%:n alapuolella. Haemophilus influenzaen penisilliini- (amoksisilliini) ja sulfatrimetopriimiresistenssi on noin 10 %:n luokkaa ja tetrasykliinille resistenttien kantojen osuus alle 2 %. A-streptokokkien makrolidiresistenssi on Ruotsissa viime vuosina ollut 2 %:n luokkaa, ja klindamysiinille resistenttejä kantoja ei ole juurikaan esiintynyt. E. colin resistenssistä on tietoja vuosilta 1994-99: vuonna 1999 ampisilliinille resistenttejä kantoja oli 23 % eli taso on sama kuin Suomessa, trimetopriimille resistenttejä oli 15 % ja mesillinaamille, ensimmäisen polven kefalosporiineille, nitrofurantoiinille ja norfloksasiinille resistenttien kantojen osuus jäi alle 3 %:n.

Monista tässä raportoitavista bakteereista ei useimmista muista Euroopan ole saatavissa vertailukelpoista tietoa. Invasiivisten pneumokokkien herkkyystilannetta seurataan EARSS-verkoston kautta (22). Etelä-Euroopassa pneumokokkien penisilliiniherkkyys on heikentynyt jopa yli 30 %:ssa kannoista, kun Pohjois-Euroopassa luku on alle 10%. Muiden bakteerien osalta resistenssitilanne vaihtelee samalla tavalla. Etelä-Euroopassa useimpien bakteerien resistenssitilanne on keskimäärin selvästi huonompi kuin Keski- ja Pohjois-Euroopassa. EARSS-verkosto laajentaa paraikaa omaa tiedonkeruutaan, ja lähivuosina myös muiden bakteerien resistenssitilanteesta saataneen vertailukelpoista tietoa.