Alzheimer-potilaat ja psyykenlääkkeiden käyttö 2005–2011

Yleisimmin käytetyt lääkeaineryhmät 0–2 vuotta ennen diagnoosia ja 0–2 vuotta diagnoosin jälkeen tutkimusjakson alussa ja lopussa. Sama henkilö on voinut käyttää useaa ryhmään kuuluvaa lääkettä seurannan aikana. SSRI = selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä, SNRI = selektiivinen serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä.

Alzheimerin tautia aiheuttaa noin 70 % kaikista muistisairauksista (1,2). Muistihäiriöiden diagnostiikka on tehostunut 2000-luvun alusta lähtien muistipoliklinikoiden yleistymisen (3) ja Käypä hoito -suositusten ansiosta (2,4,5). Ei kuitenkaan tiedetä, näkyykö diagnostiikan tehostuminen muutoksena esimerkiksi diagnoosin saaneiden ikäjakaumassa tai elinajan ennusteessa.

Neuropsykiatriset oireet ovat yleisiä Alzheimerin tautia sairastavilla. Niitä tulisi ensisijaisesti hoitaa lääkkeettömillä keinoilla ja muistisairauslääkkeillä (2), mutta silti hoitoon käytetään usein psyykenlääkkeitä (6,7,8,9). Koska psyykenlääkkeet ovat vanhuksilla ja dementiaa sairastavilla yhteydessä moniin vakaviin haittatapahtumiin, niitä pitäisi käyttää lyhytaikaisesti ja vain kaikkein vaikeimpiin neuropsykiatrisiin oireisiin (10,11,12,13,14,15).

Selvitimme, onko Alzheimer-diagnoosin saaneiden henkilöiden iässä, sairastavuudessa, kuolleisuudessa sekä dementia- ja psyykenlääkkeiden käytössä tapahtunut muutoksia vuosien 2005–11 aikana. Lisäksi tutkittiin muutoksia diagnoosin saaneiden osuudessa erityisvastuualueittain (erva).

Aineisto ja menetelmät

Tutkimus on osa valtakunnallista rekisteripohjaista MEDALZ-tutkimusta (Medication use and Alzheimer’s disease). Kelan erityiskorvausrekisteristä saatu aineisto sisältää kaikki vuosina 2005–11 Alzheimerin taudin perusteella rajoitetun peruskorvausoikeuden (jatkossa korvausoikeus) saaneet, diagnosiointihetkellä kotona asuneet henkilöt (n = 70 718). Näinä vuosina Alzheimer-lääkkeistä ei saanut Kela-korvausta ilman tätä korvausoikeutta ja lääkkeiden hinta oli korkea. Korvausoikeuden saaminen edellytti perusteellisia tutkimuksia (2,16).

Muut sairaudet on poimittu rekistereistä vuosilta 1972–2015. Terveydenhuollon hoitoilmoitusrekisteristä (HILMO) poimittiin aivohalvaukset ja Kelan erityiskorvausrekisteristä diabetes, sydän- ja verisuonitaudit sekä astma ja keuhkoahtaumatauti. Lääkkeiden käyttötiedot poimittiin Kelan reseptitiedostosta, joka sisältää Kelan korvaamat lääkeostot vuosilta 1995–2015. Seuranta päättyi kuolemaan, yli 90 päivän sairaala- tai laitoshoitoon, seuranta-ajan päättymiseen 31.12.2015 tai viimeistään neljä vuotta diagnoosin jälkeen. Kuolinpäivät saatiin Tilastokeskuksen kuolemansyyrekisteristä vuosilta 2005–15.

Lääkkeet on luokiteltu ATC-luokitusjärjestelmän mukaisesti (17). Muistisairauslääkkeiksi luokiteltiin asetyylikoliiniesteraasin (AKE) estäjät ja memantiini. Psyykenlääkkeiksi luokiteltiin masennuslääkkeet, psykoosilääkkeet (pois lukien litium) sekä bentsodiatsepiinit ja niiden kaltaiset lääkkeet (tsopikloni ja tsolpideemi). Aineistosta puuttuvat sairaaloissa tai julkisen sektorin vanhainkodeissa käytetyt lääkkeet, koska niitä ei tallenneta reseptitiedostoon.

Lääkeostot mallinnettiin käyttöjaksoiksi PRE2DUP-menetelmällä: Kelan reseptitiedostoon tallentunut lääkeostotieto muunnetaan henkilön jokaisen lääkkeen käyttöjaksoiksi ottamalla huomioon yksilöllinen vaihtelu ostoissa sekä ajanjaksot, jolloin henkilö ei ole käyttänyt kotiin hankittuja lääkkeitä (ts. sairaala- ja vanhainkotijaksot). Menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisesti aiemmin (18).

Henkilöt jaettiin rajoitetun peruskorvausoikeuden myöntövuoden perusteella vuosikohortteihin. Niiden eroja tarkasteltiin iän, sukupuolen, sairastavuuden, kuolleisuuden ja lääkkeiden käytön suhteen. Lääkityksistä tutkittiin psyykenlääkkeiden käyttöä 0–2 vuotta ennen Alzheimer-diagnoosia ja 0–2 vuotta diagnoosin jälkeen sekä muistisairauslääkkeiden käytön aloittamista 12 kuukauden kuluessa diagnoosista. AKE:n estäjien ensimmäisen käyttöjakson kestoa tutkittiin henkilöillä, joilla seuranta-aikaa oli vähintään 1, 2 tai 3 vuotta lääkkeen aloittamisesta.

Alzheimer-diagnoosin saaneiden osuutta 65 vuotta täyttäneestä väestöstä ja sen muutosta tutkittiin erva-alueittain. Erva-alue määriteltiin diagnosointiajankohdan sairaanhoitopiirin mukaan. Analyysi rajoittui manner-Suomeen ja siitä suljettiin pois 164 ahvenanmaalaista ja 24 henkilöä, joilta tieto sairaanhoitopiiristä puuttui. Kunkin vuoden tiedot 65 vuotta täyttäneestä väestöstä erva-alueittain saatiin Tilastokeskuksen julkisista rekistereistä (19).

Jokaisen rekisterin ylläpitäjältä on saatu asianmukaiset luvat tutkimuksen suorittamiseen. Henkilöt on pseudonymisoitu ennen aineiston luovutusta tutkimusryhmälle eikä yksittäistä henkilöä ole mahdollista tunnistaa, joten tutkimus ei vaadi eettisen toimikunnan lausuntoa.

Tilastomenetelmät

Aineisto analysoitiin luokitteluasteikollisten muuttujien osalta prosenttiosuuksina χ²-testillä ja jatkuvien muuttujien osalta keskiarvoina lineaarisella regressiolla. Vuosikohorttien kuolleisuuseroja ja AKE-lääkkeiden käytön kestoa tutkittiin Coxin regressiolla, joissa huomioitiin myös sekoittavat tekijät. Nämä tulokset raportoitiin riskisuhteena (HR). Analyysit suoritettiin SPSS 24 -tilasto-ohjelmalla.

Tulokset

Alzheimerin taudin perusteella lääkekorvausoikeuden saaneiden määrä kasvoi tutkimusjaksolla 8 547 henkilöstä 12 222 henkilöön vuodessa (Liitetaulukko 1). Keskimääräinen ikä diagnoosihetkellä nousi vain hieman, 79,4 vuodesta 80,7 vuoteen. Naisten osuus vaihteli välillä 63,9–66,2 %. Muista sairauksista diabetesta sairastavien osuus lisääntyi eniten (12,2 % vuonna 2005 ja 15,3 % vuonna 2011) ja aivohalvaukseen sairastuneiden sekä astmaa ja keuhkoahtaumaa sairastavien osuudet hieman. Sydän- ja verisuonisairauksia sairastavien osuus pieneni hieman (52,0 % ja 50,4 %).

Alzheimer-potilaiden kuolleisuus vuoden ja neljän vuoden kuluessa diagnoosista oli suurempi myöhemmissä vuosikohorteissa (Liitetaulukko 1). Kuolleisuus sataa henkilövuotta kohden nousi ensimmäisen tutkimusvuoden 9,5 henkilöstä viimeisen tutkimusvuoden 10,5 henkilöön (Liitetaulukko 2). Ero kuitenkin katosi iällä ja sukupuolella vakioinnin jälkeen.

Koko maassa Alzheimerin tautia sairastavien määrä suhteessa 65 vuotta täyttäneeseen väestöön nousi 1,02 %:sta 1,25 %:iin. Kasvua oli jokaisella erva-alueella (Liitetaulukko 3). Vuonna 2005 diagnoosin saaneiden osuus 65 vuotta täyttäneestä väestöstä vaihteli alueittain välillä 0,90–1,20 % ja vuonna 2011 välillä 1,09–1,48 %. Eniten osuus kasvoi KYS:n alueella (0,41 prosenttiyksikköä) ja vähiten TAYS:n alueella (0,15 prosenttiyksikköä). Diagnosoitujen osuus vuonna 2011 oli pienin TAYS:n alueella (1,09 %) ja suurin KYS:n alueella (1,48 %). Muilla erva-alueilla osuus oli 1,25 %.

Tutkimusjakson jokaisena vuonna psyykenlääkkeiden käyttö oli yleisempää 0–2 vuotta diagnoosin jälkeen kuin 0–2 vuotta ennen diagnoosia (Liitetaulukko 4). Ennen diagnoosia psyykenlääkkeitä käyttäneiden osuus oli tutkimusjakson alussa ja lopussa samaa suuruusluokkaa (46,6 % ja 48,0 %) (taulukko 1). Sen sijaan diagnoosin jälkeen psyykenlääkkeitä käyttäneiden osuus pieneni (63,0 % ja 59,9 %). Ennen diagnoosia psykoosilääkkeitä käyttäneiden osuus oli kaikkina tutkimusvuosina samaa suuruusluokkaa (10,8–12,5 %), mutta diagnoosin jälkeen niitä käyttäneiden osuus kasvoi hieman (26,2–28,1 %). Yleisimmin käytetyt lääkeaineet olivat risperidoni ja ketiapiini.

Masennuslääkkeitä käytti noin joka neljäs ennen diagnoosia ja joka kolmas diagnoosin jälkeen koko tutkimusjakson ajan (taulukko 1). Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) käyttö väheni ja trisyklisten masennuslääkkeiden käyttö pysyi samana, mutta mirtatsapiinin käyttäjien osuus kasvoi tutkimusjakson alusta sen loppuun sekä ennen diagnoosia (5,7 % ja 9,6 %) että diagnoosin jälkeen (10,5 % ja 15,4 %).

Bentsodiatsepiineja tai niiden kaltaisia lääkkeitä ennen diagnoosia käyttäneiden osuus pysyi tasaisena tutkimusjakson alusta loppuun (31,0 % ja 32,0 %) (taulukko 1), mutta niitä diagnoosin jälkeen käyttäneiden osuus pieneni (40,1 ja 32,8 %). Bentsodiatsepiineja käyttäneiden osuus pieneni (ennen diagnoosia 18,4 % ja 16,0 %, diagnoosin jälkeen 26,1 % ja 19,5 %). Sen sijaan bentsodiatsepiinien kaltaisia lääkkeitä ennen Alzheimer-diagnoosia käyttäneiden osuus kasvoi (17,5 % ja 20,9 %), mutta niitä diagnoosin jälkeen käyttäneiden osuus pieneni (21,4 % ja 17,7 %) vuosikohorteittain.

Alzheimer-diagnoosin saaneista 88,6–90,8 %:lle aloitettiin jokin muistisairauslääke vuoden kuluessa diagnoosista, ja tuolloin AKE:n estäjiä käyttävien osuus oli 74,5–79,3 % (Liitetaulukko 5). AKE:n estäjistä yleisimmin käytettiin donepetsiiliä jokaisena vuonna. Rivastigmiinin käyttö lisääntyi tutkimusjakson aikana (23,2 % ja 28,7 %) ja galantamiinin käyttö väheni (18,3 % ja 12,6 %).

AKE:n estäjien käyttö vähintään kahden ja kolmen vuoden ajan väheni vuodesta 2005 vuoteen 2011 (Liitetaulukko 6). Henkilöistä, joilla seuranta-aikaa oli vähintään kolme vuotta, 59,3 %:lla ensimmäinen käyttöjakso kesti vähintään kolmen vuotta vuonna 2005 ja 55,6 %:lla vuonna 2011 diagnoosin saaneista. Kun käyttö rajattiin neljään vuoteen, AKE:n estäjien käyttö keskeytyi vuosina 2008–11 diagnoosin saaneilla 8–11 % todennäköisemmin kuin vuonna 2005 diagnoosin saaneilla ja erot säilyivät vakiointien jälkeen.

Memantiinin käyttö yleistyi vuosikohorteittain (Liitetaulukko 5). Vuoden kuluessa diagnoosista memantiinia käyttäneitä oli 22,5 % vuonna 2005 ja 32,9 % vuonna 2011 diagnosoiduista.

Pohdinta

Alzheimerin taudin diagnoosin saaneiden määrä kasvoi 43 % vuodesta 2005 vuoteen 2011. Samanaikaisesti diagnoosin saaneiden ikä nousi, mikä selittänee myöhemmissä vuosikohorteissa havaittua yleisempää sairastavuutta sekä kuolleisuutta, sillä vuosikohorttien kuolleisuuserot katosivat iällä ja sukupuolella vakioinnin jälkeen.

Koko maassa ja jokaisella erva-alueella Alzheimer-diagnoosin saaneiden osuus 65 vuotta täyttäneestä väestöstä on kasvanut vuosien 2005 ja 2011 välillä. Todennäköisesti Käypä hoito -suositusten julkaiseminen sekä yleistynyt muistipoliklinikkatoiminta ja niihin liittyvä hoitopolkujen kehittäminen ovat lisänneet diagnosointia (2,3,4,5,20). Erityisen voimakasta kasvu oli KYS:n ja HYKS:n alueilla, joissa on ilmeisesti panostettu taudin diagnostiikkaan.

Lähes puolet käytti psyykenlääkettä kahden vuoden aikana ennen diagnoosia ja noin kaksi kolmasosaa kahden vuoden kuluessa diagnoosin jälkeen. Vain bentsodiatsepiinien käyttö väheni diagnoosin jälkeen vuosikohorteittain.

Tutkimuksemme perusteella diagnoosin jälkeen psykoosilääkkeitä käyttäneiden osuus suureni 15,4–16,9 prosenttiyksikköä verrattuna diagnoosia edeltäneeseen tilanteeseen. Samansuuntainen trendi on havaittu myös Britanniassa (8). Löydöksemme psykoosilääkkeiden diagnoosinjälkeisen käytön yleistymisestä myöhemmissä vuosikohorteissa on sen sijaan vastakkainen Britanniassa tehdyn tutkimuksen kanssa.

Risperidonin ja ketiapiinin käyttö lisääntyi merkittävästi diagnoosin jälkeen, ja ne kattoivat valtaosan psykoosilääkkeiden käytöstä. Psykoosilääkkeiden käytön yleistyminen on huolestuttavaa, koska käyttöön liittyy muistisairailla haittoja, kuten lisääntynyt kaatumisten ja lonkkamurtumien (12,13,21), aivohalvauksen (21), keuhkokuumeen (12, 22) sekä kuoleman riski (23,24,25,26). Neuropsykiatristen oireiden ensisijainen hoito on muistisairauden lääkehoito sekä lääkkeettömät hoitomuodot ja vasta niiden jälkeen psyykenlääke mahdollisimman lyhytaikaisena hoitona (2). Risperidoni on ainoa psyykenlääke, jolla on käyttöaiheena dementiaan liittyvät käytösoireet.

Myös masennuslääkkeiden käyttö lisääntyi Alzheimer-diagnoosin jälkeen: vähintään joka kolmas käytti masennuslääkettä. Myös Britanniassa (8) masennuslääkkeiden käyttö kasvoi huomattavasti myöhempinä tutkimusvuosina, jolloin käyttäjien osuus oli samaa suuruusluokkaa kuin tässä tutkimuksessa. Masennuslääkkeitä on voitu pitää turvallisempana hoitovaihtoehtona psykoosilääkkeisiin ja bentsodiatsepiineihin verrattuna, mutta myös niiden on todettu olevan vanhuksilla ja Alzheimer-potilailla yhteydessä vakaviin haittatapahtumiin, kuten kaatumisiin ja lonkkamurtumiin (11,15) sekä pään vammoihin (27).

Bentsodiatsepiineja tai niiden kaltaisia lääkkeitä käytti noin kolmannes ennen diagnoosia ja käyttö oli yleisempää diagnoosin jälkeen. Ennen diagnoosia niitä käyttäneiden osuus pysyi samalla tasolla, mutta diagnoosin jälkeen osuus väheni vuosikohorteittain. Myös Tanskassa on havaittu dementiapotilaiden bentsodiatsepiinien käytön vähentyneen merkittävästi (28). Nämä tulokset saattavat kertoa aiempaa kriittisemmästä suhtautumisesta bentsodiatsepiineihin, vaikka käyttö on edelleen huolestuttavan yleistä. Bentsodiatsepiinien käyttöön liittyy vanhuksilla ja muistisairailla lisääntynyt kaatumisten ja lonkkamurtumien (10,14), kognition heikkenemisen (29) sekä aivohalvauksen riski (30,31). Toisaalta on huomattava, että osa bentsodiatsepiineista (mm. tematsepaami) on siirtynyt pois Kela-korvattavuuden piiristä tutkimusjakson aikana, joten käytön vähentyminen saattaa olla tuloksiamme vähäisempää.

AKE:n estäjälääkitys aloitettiin yli 70 %:lle tutkittavista vuoden kuluessa diagnoosista. Luku on lähes sama kuin Ruotsissa (32), mutta huomattavasti suurempi kuin Saksassa, jossa vain 27 %:lle mihin tahansa dementoivaan sairauteen sairastuneista oli aloitettu AKE:n estäjä vuoden kuluessa diagnoosista (33). Eroa Saksaan voi selittää diagnoosien ero sekä se, että otos sisälsi sekä kotona että laitoshoidossa asuvia. Myös Suomessa AKE:n estäjän aloittaneiden osuus oli hieman pienempi tuoreimmissa vuosikohorteissa, joskin luottamusvälit olivat päällekkäisiä.

AKE:n estäjien käyttöjakso lyheni vuosien 2005–11 välillä, mikä saattoi osittain selittyä myöhempien vuosikohorttien suuremmalla kuolleisuudella. On myös mahdollista, että on siirrytty enenevässä määrin memantiinin käyttöön; tätä tukee memantiinin käyttäjien osuuden kasvu. Kuitenkin muistisairauksien Käypä hoito -suosituksen mukaan Alzheimerin tautia tulee ensisijaisesti hoitaa AKE:n estäjillä, mutta mikäli ne eivät sovi, hoito voidaan aloittaa myös memantiinilla (2). Mikäli memantiinin käyttöaihe on ollut neuropsykiatrinen oire, se ei näy psykoosi- ja masennuslääkkeiden käyttäjien osuuden vähenemisenä tässä tutkimuksessa.

Tutkimuksen merkittävin vahvuus on kansallisesti kattava aineisto henkilöistä, jotka saivat Alzheimer-lääkkeiden korvausoikeuden. Erityiskorvausrekisteristä saatua tietoa diagnosoiduista voidaan pitää luotettavana. Reseptitiedosto ei kuitenkaan sisällä tietoja lääkkeiden käytön aiheista eikä sairaaloiden tai julkisten hoitolaitosten asiakkaiden lääkkeiden käytöstä, joten tuloksia ei voi yleistää laitoshoidossa asuviin henkilöihin. Myöskään ilman korvausta tehdyt lääkeostot eivät tallennu rekisteriin. Aineisto ei sisällä tietoa taudin vaikeusasteesta.