Akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarinen hoito - päivitettyä tietoa uusista tutkimuksista
Akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarisesta hoidosta julkaistiin Lääkärilehdessä HALO-katsaus viime huhtikuussa, ja sitä täydennetään tässä kolmen satunnaistetun tutkimuksen tuloksilla.
Uusien tutkimustenkin valossa endovaskulaarisen hoidon vaikuttavuuteen liittyvä näyttö jää edelleen epävarmaksi.
Tuloksista huolimatta valtimonsisäisellä hoidolla on vakiintunut paikkansa täydentävänä hoitona pienelle osalle akuuttiin aivoinfarktiin sairastuneista kohdennettuna.
Huhtikuussa 2013 Lääkärilehdessä ilmestyi työryhmämme HALO-katsaus akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarisesta hoidosta (1). Sen päätelmänä oli, että uudet valtimonsisäiset tekniikat soveltuvat aivovaltimon tyvialueen tukosten hoitoon valikoiduilla potilailla ja parantavat potilaiden toimintakykyä verrattuna lumehoitoon tai laskimonsisäiseen liuotushoitoon lisäämättä vakavia vuotokomplikaatioita tai kuolleisuutta.
New England Journal of Medicine julkaisi samoihin aikoihin kolme aiheeseen liittyvää satunnaistettua tutkimusta, jotka omassa katsauksessamme mainittiin vielä keskeneräisiksi: IMS III, SYNTHESIS Expansion ja MR RESCUE (2,3,4). Tämä katsaus on lyhyt yhteenveto näiden kolmen uuden tutkimuksen tuloksista ja niiden merkityksestä endovaskulaarisen hoidon vaikuttavuuden ja turvallisuuden arvioinnissa. Uudet tulokset on huomioitu myös aiheeseen liittyvässä HALO-suosituksessa, joka hyväksyttiin HALO-neuvottelukunnan kokouksessa 31.5.2013 (5).
Vaikuttavuustulokset yllättivät
IMS III, SYNTHESIS Expansion ja MR RESCUE ovat satunnaistettuja monikeskustutkimuksia, joissa verrataan endovaskulaarisia hoitoa laskimonsisäiseen liuotushoitoon, joko ensisijaisena (primaarinen) tai täydentävänä (rescue) hoitona (taulukko 1). Tutkimuspotilaita oli kolmessa tutkimuksessa yhteensä 1 136 ja interventioryhmissä yhteensä 679. Tulokset on lisätty HALO-katsauksen kolmeen liitetaulukkoon (Liitetaulukot 3, 5 ja 6 artikkelin sähköisessä versiossa, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > SLL 4/2014).
Aiempien satunnaistamattomien tutkimusten perusteella on voitu päätellä, että endovaskulaarinen hoito parantaa vaikeaan aivoinfarktiin sairastuneiden potilaiden ennustetta (1). Tätä taustaa vasten oli yllättävää, ettei yhdessäkään satunnaistetussa tutkimuksessa voitu todeta merkitsevää eroa hoidon vaikuttavuudessa. Sen sijaan tulokset vahvistivat aiempaa käsitystä hoidon turvallisuudesta: kuolleisuus ja vakavien vuotokomplikaatioiden osuus olivat samaa tasoa kuin laskimonsisäisen liuotushoidon saaneilla potilailla.
IMS III on tutkimusasetelmaltaan lähimpänä suomalaista hoitokäytäntöä. Kaikki potilaat olivat vaikeaoireisia ja lähes kaikilla todettiin suuren suonen tukos. Interventioryhmän hoitoa jatkettiin laskimonsisäisen liuotuksen lisäksi valtimonsisäisellä hoidolla, jonka tekniikan (valtimonsisäinen liuotus tai mekaaninen trombektomia) valitsi hoidon toteuttava toimenpideradiologi. IMS III keskeytettiin ennenaikaisesti, kun endovaskulaarisen hoidon oletettua lisähyötyä ei voitu osoittaa. Alaryhmäanalyyseissä (vaikein oirekuva tai nopein hoidon aloitus) trendi oli interventioryhmää suosiva, mutta merkitsevää eroa ei havaittu. Tutkimuksessa vain 4. potilaan trombi poistettiin stenttimallisella välineellä, joka on yleisin nykyisistä tekniikoista. Tässä tutkimuksessa TICI 2b-3 -rekanalisaatio oli ICA-tasolla vain 38 %:lla ja M1-tasolla 44 %:lla. Lisäksi potilasmäärät sairaalaa kohden olivat varsin pieniä, jolloin toimenpiteitä suorittavien kokemus ei välttämättä ole ollut riittävä.
SYNTHESIS-tutkimuksessa verrattiin endovaskulaarista hoitoa ja laskimonsisäistä liuotusta primaarihoitona. Tutkimukseen hyväksyttiin kaikenasteiset aivoinfarktit, eikä artikkelissa ilmoiteta, kuinka monella potilaalla oli tukos suuressa aivovaltimossa. Viive hoidon aloitukseen oli endovaskulaarihoitoryhmässä keskimäärin tunnin pidempi kuin laskimonsisäisen liuotuksen saaneessa ryhmässä. Käytettyjen tekniikoiden suhteen laitekannan vanhakantaisuus on verrattavissa IMS III -tutkimukseen, ja esimerkiksi 109/165 potilaista sai pelkän valtimonsisäisen liuotuksen. Tutkimustuloksista ei myöskään selviä TICI-luokituksen mukainen rekanalisaatioaste. Kuvantamistutkimukset ennen hoidon valintaa on IMS III- ja SYNTHESIS-tutkimuksissa raportoitu hyvin lyhyesti, mutta raporteista löytyvän tiedon perusteella potilaiden valintaan ensiarvion aikana käytettiin vain natiivi-TT:tä.
MR RESCUE oli suunniteltu arvioimaan, voidaanko endovaskulaarisesta hoidosta hyötyvät potilaat tunnistaa havaitsemalla penumbran olemassaolo ensivaiheen perfuusiotutkimuksissa (TT, MK). Tätä ei tutkimuksessa voitu osoittaa. Endovaskulaarinen hoito toteutettiin joko primaari- tai täydentävänä hoitona. Laskimonsisäisen liuotuksen sai 44 % interventioryhmän ja 30 % vertailuryhmän potilaista. Tutkimuksessa käytettiin IMS III- ja SYNTHESIS-tutkimuksen tavoin sittemmin vanhentuneita endovaskulaarisia tekniikoita ja tutkimustuloksiin pienillä potilasjoukoilla saattoi vaikuttaa huono tekninen onnistuminen: TICI 2a-3 -rekanalisaatio saavutettiin vain 43 potilaalla (67 %). Tutkimukseen osallistui 22 keskusta ja satunnaistettuja endovaskulaarisia hoitoja oli kussakin keskuksessa keskimäärin vain kolme noin 8 vuotta kestäneen keräysjakson aikana. Näin ollen joko yksittäisten keskusten toimenpidekokemus oli rajoittunut tai kaikista potilaista satunnaistettiin vain osa. Asiaa monimutkaistaa myös se, että toistaiseksi ei täsmällisesti tiedetä, mikä on perfuusiotutkimuksesta saatava oleellinen informaatio hoitolinjaa valittaessa. On mahdollista, ettei pelkkä penumbran olemassaolo ennakoi hyvää toipumista rekanalisaation jälkeen, vaan tärkeämpää saattaa olla jo menetetyn kudoksen määrä ja sijainti suhteessa oirekuvaan ja oireen alusta kuluneeseen aikaan. MR RESCUE -tutkimuksessa toimittiin varsin pitkillä viiveillä, kun keskimääräinen aika oireen alusta nivuspunktioon oli 6,3 tuntia.
Näiden kolmen tutkimuksen tulosten valmistuttua keskustelua on herättänyt, miksei endovaskulaarisen hoidon oletettua lisähyötyä voitu osoittaa (6). Endovaskulaarisen hoidon aloituksen aikaviive on saattanut olla liian pitkä lisähyödyn saavuttamiseksi, eikä potilaita rajattu hoidon ulkopuolelle aivokudoksen vitaliteetin perusteella samalla tavoin kuin nykyisessä hoitokäytännössä on tapana. Suomalaisissa keskuksissa potilasvalinta on tarkempaa, ja keskukset dokumentoivat ja seuraavat hoidon tuloksia kehittääkseen potilasvalintaa ja hoitoketjun toimivuutta. On myös mahdollista, että laskimonsisäisen liuotushoidon teho on ollut odotettua parempi; näin näyttäisi olleen ainakin SYNTHESIS-tutkimuksessa, jossa oli mukana myös lieväoireisia potilaita.
Yksi merkittävä syy hoitotuloksiin tai tehon puutteeseen on menetelmän taso. Aivovaltimotukoksen endovaskulaarinen hoito kehittyy nopeasti. Tutkimuksissa on käytetty sekä valtimonsisäistä liuotusta että mekaanista trombektomiaa yhdessä ja erikseen. Niissä käytetyt mekaaniset trombektomiavälineet ovat pääosin jääneet pois käytöstä uudempien ja paremmaksi havaittujen tieltä. Nykyinen Suomessakin toteutettava hoito perustuu tavallisimmin veritulpan mekaaniseen poistoon stenttikatetrin avulla. Valtimonsisäistä liuotusta käytetään yksinomaisena hoitona vain harvoin. Käytännön kokemuksen perusteella nämä uudet tekniikat ovat tehokkaampia ja turvallisempia kuin aiemmat. Niillä on myös tuoreissa satunnaistetussa tutkimuksissa saatu paremmat rekanalisaatiotulokset (7,8) ja parempi kliininen toipuminen (7) kuin vanhemmilla välineillä, joiden käyttöön aikaisemmat tutkimukset pääosin perustuvat.
Kohdentaminen ja kirjaaminen tärkeää
Tutkimusnäytön vahvuutta arvioitaessa satunnaistettujen tutkimusten näyttövoimaa pidetään muita tutkimuksia parempana. Uusien tutkimusten myötä endovaskulaarisen hoidon vaikuttavuuteen liittyvä näyttö jää kuitenkin edelleen epävarmaksi (Liitetaulukko 5).
Uusista tutkimustuloksista huolimatta valtimonsisäisellä hoidolla on vakiintunut paikkansa akuutin aivovaltimotukoksen täydentävänä hoitona, ja oikein kohdennettuna se parantaa potilaan ennustetta (5). Hoito sopii vain pienelle osalle akuuttiin aivoinfarktiin sairastuneista, mutta sitä tulee harkita, jos aktiivihoidon piirissä olevalla potilaalla on aivovaltimoiden tyvialueen tukos, johon laskimonsisäinen liuotushoito ei todennäköisesti tehoa, tai jos laskimonsisäistä liuotusta tällaiselle potilaalle ei voida antaa. Jos hoitoa pidetään aiheellisena, se on toteutettava mahdollisimman nopeasti. Endovaskulaarisen hoidon mahdollisuus tulee tiedostaa koko hoitoketjussa, jotta oikeat potilaat ohjautuisivat hoitoon ajoissa.
Satunnaistettuja tutkimuksia, joissa endovaskulaarista hoitoa verrataan perinteiseen hoitoon joko primaarisena tai täydentävänä hoitona, on edelleen kesken (9). Osassa näistä hoito toteutetaan aiempaa lyhyemmillä tai pidemmillä aikaikkunoilla. Meneillään on lisäksi tutkimuksia eri endovaskulaaristen tekniikoiden keskinäisestä vertailusta sekä kuvantamislöydösten merkityksestä hoidosta hyötyvien potilaiden tunnistamisessa. Vaikuttavuustietoa saadaan tulevaisuudessa myös käynnissä olevista rekisteritutkimuksista, kuten saksalais-itävaltalaisesta ENDOSTROKE-tutkimuksesta (International Multicenter Registry for Mechanical Recanalization Procedures in Acute Stroke).
- 1
- Mustanoja S, Pekkola J, Numminen H, Isojärvi J, Mäkinen E. Akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarinen hoito. Suom Lääkäril 2013;68:1007-13.
- 2
- Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM ym. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med 2013;368:893-903.
- 3
- Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M ym. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:904-13.
- 4
- Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J ym. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:914-23.
- 5
- ttp://www.thl.fi/fi_FI/web/fi/tutkimus/ohjelmat/halo/suositukset/aivovaltimotukoksen_endovaskulaarinen_hoito
- 6
- Chimowitz MI. Endovascular treatment for acute ischemic stroke - still unproven. N Engl J Med 2013;368:952-5.
- 7
- Saver JL, Jahan R, Levy EI ym, SWIFT Trialists. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012;380:1241-9.
- 8
- Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R ym, TREVO 2 Trialists. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet 2012;380:1231-40.
- 9
- www.ClinicalTrials.gov
- 10
- http://www.thl.fi/fi_FI/web/fi/tilastot/aiheittain/erikoissairaanhoito/toimenpiteelliset_hoitojaksot
English summary: Endovascular treatment for acute ischaemic stroke - an update
Background
Previously we published a HALO-review in Lääkärilehti in April 2013 on the endovascular treatment of acute cerebral ischemia (11 Mustanoja S, Pekkola J, Numminen H, Isojärvi J, Mäkinen E. Akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarinen hoito. Suom Lääkäril 2013;68:1007-13.). New England Journal of Medicine had just published the results of three randomized control trials (RCTs): IMS III, SYNTHESIS Expansion and MR RESCUE (2-4), which were still going on at the time our review was written.
Methods
This review is a short summary of the results of these three RCTs and their impact on endovascular treatment efficacy and safety. The new results have been taken into consideration in the HALO recommendations approved at the HALO advisory board meeting on 31.5.2013 (55 ttp://www.thl.fi/fi_FI/web/fi/tutkimus/ohjelmat/halo/suositukset/aivovaltimotukoksen_endovaskulaarinen_hoito), and have been added to the HALO-review in 3 supplemental tables (electronic Tables 3, 5 and 6).
Results
In IMS III, SYNTHESIS Expansion and MR RESCUE included 1 136 patients, 679 of them receiving endovascular treatment. The RCTs did not find a statistically significant difference between the intervention and the control groups regarding the efficacy. The safety results supported previous data, as mortality or symptomatic intracerebral hemorrage rates did not differ from those seen in the i.v. thrombolyzed patients.
IMS III was interrupted prematurely when no extra benefit was found in the study. TICI 2b-3 recanalisation was low: 38% at ICA-level, and 44% at M1-level, differing from current reality (77 Saver JL, Jahan R, Levy EI ym, SWIFT Trialists. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012;380:1241-9.,88 Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R ym, TREVO 2 Trialists. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet 2012;380:1231-40.) with more effective revascularization techniques. Additionally the number of patients per hospital was small possibly limiting experience in the procedures.
In the SYNTHESIS trial, the endovascular treatment was started one hour later than i.v. thrombolysis on the basis of a non-contrast CT. The same limitations with revascularization techniques apply as in IMS III: most patients (109/165) received only i.a. thrombolysis, the equipment used for mechanical thrombectomy is now consider old-fashioned, and recanalisation rates are not reported. In both IMS III and SYNTHESIS trials, the imaging patient selection was based on excluding hemorrhage and large infarction in non-contrast brain CT.
In MR RESCUE the benefit of identifying a penumbral pattern (either on CT or MRI perfusion) could not be shown. As the SYNTHESIS trial, this study also used old-fashioned endovascular techniques, and TICI 2a-3 recanalisation was achieved in only 43/64 patients (67%). As in IMS III, there were few (average 3) patients per study centre during the time period of 8 years, leading to limited experience in endovascular techniques; furthermore, the onset-to-treatment time was unusually long (6.3 h).
Conclusions
The three RCTs could not show increased benefit with endovascular treatment, although their safety profile remained unchanged. As both the technical aspects of the revascularization procedure and patient selection in the RCT:s differ from current clinical practice, endovascular treatment for acute cerebral ischemia is still feasible for some patients. Acute stroke patients with proximal vessel occlusion when i.v. thrombolysis is contraindicated or unlikely to help, and the volume of irreversibly damaged brain tissue is considered small in relation to the severe clinical symptoms. As in all acute stroke therapies, the onset-to treatment time should be as short as possible to be effective.
In the future, the now on-going RCTs (99 www.ClinicalTrials.gov) and registries such as the German-Austrian ENDOSTROKE (International Multicenter Registry for Mechanical Recanalization Procedures in Acute Stroke) will provide more data on treatments with shorter or longer time windows, and the variables useful for patient selection.
