Otsalohkodementia – salakavala muistisairaus

Otsa-ohimolohkorappeumia (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) on pidetty harvinaisina muistisairauksina. Viime vuosina diagnostiikan kehittymisen ja genetiikan tutkimuksen ansiosta niiden on kuitenkin havaittu olevan yleisempiä kuin aiemmin luultiin: niiden arvellaan kattavan 5–10 % etenevistä muistisairauksista (1). Oireet alkavat tyypillisesti myöhäisessä työiässä, ja työikäisten etenevistä muistisairauksista noin 20 % on otsa-ohimolohkorappeumia.

Tuoreen kotimaisen tutkimuksen mukaan otsa-ohimolohkorappeumien ilmaantuvuus pohjoissuomalaisessa 45–70-vuotiaassa väestössä oli 26,8/100 000. Näiden tautien esiintyvyys näyttää olevan Suomessa suurempi kuin muualla maailmassa (2). Oirekuvaa ja taudinmääritystä on selkiyttänyt vuonna 2011 löydetty kromosomiin 9 liittyvä avoimen lukukehyksen 72 toistojaksomutaatio (C9-monistuma), joka periytyy autosomissa vallitsevasti. Mutaation esiintyvyys suomalaisilla potilailla on kansainvälisessä vertailussa erittäin suuri, ja se selittää noin puolet suomalaisista perinnöllisistä tautitapauksista (3,4).

Otsa-ohimolohkorappeumaa sairastavan diagnoosi näyttää viivästyvän 4–5 vuotta oireiden alusta. Diagnostiikan viivästyminen on yhteiskunnalle kallista, sillä potilas kuormittaa sekä työ- ja perheyhteisöä että terveydenhuollon palveluja. Otsa-ohimolohkorappeumien kliiniset ilmentymät tulee tunnistaa ja diagnosoida, jotta oirekuvaan osataan suhtautua asianmukaisesti ja hoitopolku rakentaa potilaan tarpeet huomioivaksi.

Oirekuva

Otsa-ohimolohkorappeumat jaotellaan kliinisen oirekuvan perusteella alatyyppeihin: käytösoirein ilmenevään otsalohkodementiaan (frontotemporal dementia, FTD) ja pääasiassa kielellisin oirein ilmeneviin etenevään sujumattomaan afasiaan (non-fluent variant primary progressive aphasia, nfvPPA), semanttiseen dementiaan (semantic variant primary progressive aphasia, svPPA) ja logopeeniseen afasiaan (logopenic variant primary progressive aphasia, lvPPA) (kuvio 1). Näistä ehdottomasti yleisin on otsalohkodementia, lähes 80 % kaikista otsa-ohimolohkorappeumista (5,6).

Otsalohkodementian ensioireita ovat muutokset käyttäytymisessä ja persoonallisuudessa (taulukko 1). Lisäksi arviointikyky ja toiminnanohjaus heikkenevät. Henkilö voi olla joko apaattinen tai toisaalta levoton ja vauhdikas, aivoatrofian sijainnin mukaan. Merkittävällä osalla potilaista tauti ilmenee alkuun mieliala- ja psykoosioirein (7), kun taas muistisairauteen viittaavat varsinaiset muistivaikeudet ovat vähäisiä. Tämän vuoksi taudin tunnistaminen on haasteellista, samoin kuin erotusdiagnostiikka psykiatrisiin sairauksiin nähden. Mielenkiintoisen havainnon mukaan jopa puolet otsalohkodementiapotilaista on tehnyt taudin alkuvaiheessa rikoksen (esim. liikennerikkeet, seksuaaliset hyökkäykset, omaisuuden tuhoaminen, väkivalta) (8).

Otsalohkodementian oireet alkavat yleensä 55–60 vuoden iässä, mutta vaihtelu on suurta: tiedetään noin 30 ikävuoden kohdalla alkaneita tautitapauksia sekä toisaalta vasta 80 vuoden iässä ilmenneitä ensioireita (9,10). Taudin alkaminen alle 45-vuotiaalla tai yli 75-vuotiaalla on kuitenkin harvinaista. Taudinkuva syvenee verrattain nopeasti ja keskimääräinen elinajan ennuste on 8 vuotta diagnoosista. Kuitenkin osa otsalohkodementioista etenee hyvin hitaasti, jopa 20 vuotta. Merkittävällä osalla potilaista on parkinsonismin tai ALS-taudin piirteitä.

Diagnostiikka

Otsalohkodementian diagnostiikka perustuu oirekuvaan, neuropsykologiseen tutkimukseen ja aivojen kuvantamistutkimuksiin. Koska oireet etenevät alkuun verkkaisesti ja taudinkuva poikkeaa muistisairauden tyypillisestä kuvasta, diagnoosi usein viivästyy. Hitaasti esiin tulevia käyttäytymisen ja persoonan muutoksia ei välttämättä huomata, ennen kuin muutos on jo hyvin merkittävä, tai niitä selitetään elämäntilanteella. Masennusta tai psykoosioireita ei liioin mielletä osaksi neurologista sairautta. Terveenkin henkilön persoona voi iän myötä muuttua, eikä ole helppoa arvioida, mikä kuuluu normaaliin elämään ja missä menee kynnys, jolloin diagnostiset tutkimukset tulisi aloittaa.

Otsalohkodementialle julkaistiin diagnostiset kriteerit viimeksi vuonna 2011 (5), ja niiden suomenkieliset käännökset löytyvät tuoreesta muistisairauksien Käypä hoito -suosituksesta (11). Niissä esitetään diagnoosille kolme eri varmuusastetta: 1) mahdollinen otsalohkodementia kliinisen oirekuvan ja neuropsykologisen tutkimuksen perusteella, 2) todennäköinen otsalohkodementia aivojen kuvantamistutkimuksen (magneettikuvaus ja PET) ja toimintakyvyn heikkenemisen perusteella ja 3) varma otsalohkodementia potilaan perimässä havaitun mutaation tai neuropatologisessa näytteessä todetun histopatologisen löydöksen perusteella.

Tärkeimpiä erotusdiagnostisia sairauksia ovat Alzheimerin tauti, muut muistisairaudet ja psykiatriset sairaudet, kuten depressio, myöhään alkava skitsofrenia ja kaksisuuntainen mielialahäiriö. Muita erotusdiagnostisesti huomioon otettavia sairauksia ovat delirium, aivoverenkiertohäiriöt, aivovammat, keskushermoston infektiot, systeemisairaudet (kuten hypotyreoosi) tai päihteiden väärinkäyttö. Erotusdiagnostisesti haastavissa tilanteissa suosittelemme seurantaa ja tutkimusten toistamista esimerkiksi kuuden kuukauden kuluttua, jotta vältytään vääriltä diagnooseilta.

Neuropsykologiset menetelmät diagnostiikan tukena

Otsalohkodementialle tyypillisiä kognitiivisia oireita ovat toiminnanohjauksen ja tarkkaavuuden säätelyn ongelmat, kielellisen sujuvuuden heikentyminen sekä sosiaalisen kognition vaikeudet. Sen sijaan muistisuoriutuminen säilyy paremmin kuin esimerkiksi Alzheimerin taudissa (12,13,14). Toiminnanohjauksen vaikeuksia esiintyy myös muissa sairauksissa, kuten verenkiertoperäisessä muistisairaudessa ja Alzheimerin taudissa.

Toiminnanohjauksen muutokset eivät välttämättä näy perusterveydenhuollossa käytetyissä testeissä (MMSE, CERAD), ja usein MMSE-testin tulos taudin alkuvaiheessa ja keskivaikeassakin vaiheessa on normaali. Suomessa muistisairauksien seulontaan yleisesti käytetyssä CERAD-tehtäväsarjassa otsalohkodementiaa sairastavien potilaiden on todettu suoriutuvan kielellisen sujuvuuden tehtävässä heikommin ja muistiosioissa paremmin kuin Alzheimer-potilaat (15). CERAD-tehtäväsarja ei kuitenkaan sisällä varsinaista toiminnanohjausta arvioivaa osiota, joten normaali suoriutuminen siinä ei sulje pois varhaista otsalohkodementiaa.

Neuropsykologisessa tutkimuksessa keskeisiä välineitä ovat mm. toiminnanohjausta arvioivat foneeminen sujuvuus, Trail Making ja Stroop, joissa suoritusnopeuden ohella on tärkeää huomioida potilaiden korostunut virhealttius (13,14,16). Aivan sairauden alkuvaiheessa erilaisten sosiaalista kognitiota arvioivien menetelmien on todettu olevan herkempiä tunnistamaan otsalohkodementiaa sairastavat kuin perinteisten neuropsykologisten testien (16), mutta tämäntyyppiset testit eivät vielä ole yleisessä kliinisessä käytössä.

Kognitiota arvioivien testimenetelmien lisäksi otsalohkodementialle tyypillisten käytösoireiden arvioiminen haastattelemalla potilaan läheisiä tai omaiskyselyin on välttämätön osa sairauden diagnostiikkaa (17). Tieteellisissä tutkimuksissa yleisesti käytetty NPI-käytösoirehaastattelu (Neuropsychiatric Inventory) on kliinisessä työssä aikaa vievä. Omaisen täyttämä FBI-mod-kyselylomake (Modified Frontal Behavioral Inventory) (taulukko 2) on helppokäyttöinen ja soveltuu paremmin tämän potilasryhmän arviointiin. Kysely perustuu otsalohkodementian tyyppioireisiin, ja sen on todettu erottelevan hyvin otsalohkodementiaa sairastavat Alzheimer-potilaista ja lievää kognitiivista heikentymää sairastavista (18).

Kuvantamistutkimukset

Rakenteelliseen kuvantamiseen tulisi käyttää magneettikuvausta. Otsalohkodementiassa atrofiaa nähdään molemmin puolin otsa- ja ohimolohkoissa, erityisesti gingulumin etuosissa, uncuksessa ja parahippokampaaligyruksessa, mutta myös päälaki- ja takaraivolohkojen rajoilla (19).

Otsa-ohimolohkorappeumien eri alatyypeille ominaisia aivojen rakenteellisia muutoksia pystytään osoittamaan hyvin ryhmätasolla. Yksilötasolla diagnostisten kriteerien mukainen atrofian arviointi on kuitenkin vaikeaa. Kuvantamislöydös voi jäädä vähäiseksi ja epäspesifiseksi, jolloin löydöksenä voi olla lievä yleinen atrofia. Etenkin sairauden alkuvaiheessa rakenteellisia muutoksia ei välttämättä kyetä havaitsemaan (20). Toisaalta erotusdiagnostiikkaa voi vaikeuttaa mm. se, että vaikka hippokampuksen atrofia on perinteisesti liitetty Alzheimerin tautiin, sitä esiintyy myös otsalohkodementiassa, jopa voimakkaampana (21). Aivojen rakenteelliset kuvantamislöydökset onkin liitettävä osaksi kliinistä kuvaa ja muita diagnostisia tutkimuksia.

Toiminnallinen kuvantaminen (SPECT ja PET) parantaa diagnostiikan luotettavuutta. SPECT- ja PET-tutkimuksissa voidaan nähdä hypoperfuusiota tai hypometaboliaa otsa- ja/tai ohimolohkojen alueella (5). Diffuusiotensorikuvaus ei ole vielä tavanomaisessa kliinisessä käytössä, mutta useissa tutkimuksissa sen on havaittu olevan huomattavasti perinteistä rakenteellista magneettikuvausta herkempi tunnistamaan otsalohkodementiaan liittyviä aivomuutoksia (22,23,24). Myös tau-ligandiin perustuvalla PET-kuvauksella pystytään havaitsemaan jo taudin varhaisessa vaiheessa tau-patologiaa edustavat otsalohkodementiaan liittyvät muutokset (25). Tulevaisuudessa nämä menetelmät voivat selvästi parantaa otsalohkodementian varhaisvaiheen diagnostiikan herkkyyttä ja tarkkuutta.

Selkäydinnesteen biologiset merkkiaineet

Biologinen merkkiaine on esimerkiksi plasmasta tai aivo-selkäydinnesteestä mitattavissa oleva suure, joka kuvastaa tautia tai tautiprosessia. Alzheimerin taudin diagnostiikassa on käytössä kolme biologista merkkiainetta, aivo-selkäydinnesteen tau-proteiini ja fosforyloitunut tau-proteiini sekä amyloidi-β-42, ja selkäydinnesteen merkkiaineita voidaan käyttää otsalohkodementian erotusdiagnostiikassa. Näiden sairauksien neuropatologinen tausta on erilainen ja niin on myös biologisten merkkiaineiden profiili lähtökohtaisesti. Otsalohkodementian diagnostiikassa ei toistaiseksi ole käytössä merkkiaineita. Kuitenkin lähes puolella otsalohkodementiaa sairastavista potilaista neuropatologiaan liittyy poikkeava tau-proteiinin kertyminen, ja tämä voi näkyä suurentuneina fosforyloituneen taun ja taun pitoisuuksina.

Oman tutkimuksemme mielenkiintoinen havainto oli, että otsalohkodementiaa aiheuttavan C9-monistuman kantajista noin 30 %:lla havaittiin poikkeavan pieni aivo-selkäydinnesteen amyloidi-β-42 pitoisuus, vaikka tämän mutaation ei pitäisi altistaa amyloidipatologialle vaan se aiheuttaa TDP-43:een liittyvät neuropatologiset muutokset (FTLD-TDP-patologia) (26). TDP-43 on yleinen immunohistokemiallinen löydös sekä otsalohkodementiassa että ALS-taudissa, mutta sen biologinen merkitys ei ole täysin selvillä.

Toisaalta useampien muistisairauksien sekapatologia on mahdollista myös otsalohkodementiassa, ja sen mahdollisuus lisääntyy iän myötä (27,28). TDP-43:een liittyvästä neuropatologiasta huolimatta aivo-selkäydinnesteen TDP-43-pitoisuuksissa ei ole todettu eroa C9-monistuman kantajien ja muiden potilaiden välillä (29). Voidaankin todeta, että aivo-selkäydinnesteen biologisilla merkkiaineilla ei voida luotettavasti erotella otsalohkodementiaa Alzheimerin taudista.

Genetiikka

Noin puolella potilaista otsalohkodementiaa esiintyy suvussa. Taudin taustalta tunnetaan viisi merkittävää geneettistä tekijää. Suomessa valtaosa suvuittain ilmenevistä tautitapauksista johtuu C9-monistumasta (3,30), ja tämän mutaation esiintyvyys on suomalaisilla maailman suurin (4). C9-monistuman tiedetään aiheuttavan myös noin puolet perinnöllisestä ALS-taudista. Mutaatiota on löydetty myös ilman sukutaustaa ilmenevissä otsalohkodementia- ja ALS-tapauksista (3,30). Tähän mutaatioon liittyvän perinnöllisyyden arvioimista vaikeuttaa se, että taudinkuvissa ilmenee vaihtelua niin, että osalla sukulaisista muistisairauden syyksi on diagnosoitu iäkkäänä ilmaantunut ja ilman spesifistä diagnoosia jäänyt dementia tai Alzheimerin tauti, joillakin psykiatrinen sairaus ja osalla ALS.

C9-monistuma kuuluu mekanismiltaan toistojaksomutaatioihin. C9ORF72-geenin kuuden nukleotidin (GGGGCC) jaksosta terveellä henkilöllä on tyypillisesti kolme kopiota. Otsalohkodementiassa toistojaksoja on satoja tai tuhansia. Sairautta aiheuttavan muutoksen alarajana pidetään 20–40 toiston määrää. Väliin jää alue, jossa toistoja voi olla joitakin kymmeniä eikä niiden biologista merkitystä ei tarkasti tunneta. Välimuotoisten toistomäärien on ajateltu liittyvän esimerkiksi Parkinsonin tautiin (31). Lisäksi toistojaksojen on havaittu pitenevän sukupolvelta toiselle ja samalla myös taudin alkamisikä varhaistuu (32).

Muita tärkeimpiä tautia aiheuttavia perinnöllisiä tekijöitä ovat mutaatiot PGRN-, MAPT-, CHMP2B- ja VCP-geeneissä. Näiden on kuitenkin arvioitu olevan hyvin harvinaisia Suomessa (33,34). Suuri osa tautia aiheuttavista mutaatioista on vielä löytämättä ja taudin geneettinen tutkimus on vilkasta.

C9ORF72-toistojaksomutaatioon liittyvät erityispiirteet

C9-monistuman on havaittu aiheuttavan kaikkia otsa-ohimolohkorappeumien kliinisiä alatyyppejä. Suurimmalla osalla mutaation kantajista on otsalohkodementia, mutta oirekuvassa on vaihtelua. C9-monistuma on käytännössä ainoa tunnettu perinnöllinen tekijä, joka aiheuttaa samanaikaisen ALS-taudin ja otsalohkodementian (36).

Erityisesti C9-monistumaan liittyy poikkeuksellisen runsaasti psykiatrisia oireita. Suomalaisista potilaista yhteensä 60 % oli kärsinyt psykiatrisiksi luokitelluista tiloista ennen otsalohkodementian diagnoosia (7). Suurimmalla osalla ensidiagnoosi oli psykoosi, mutta osalla potilaista oli diagnosoitu myös mielialahäiriö. Psykiatriset oireet ilmenivät keskimäärin viisi vuotta ennen otsalohkodementian diagnoosia. Muiden mutaatioiden aiheuttamassa otsalohkodementiassa ei esiinny psykoottista käytöstä.

C9-monistumaa kantavien potilaiden ryhmä on myös kuvantamislöydöksiltä varsin heterogeeninen. Mutaation kantajilla atrofia on usein laaja-alaista käsittäen otsa-ja ohimolohkot (mukaan lukien prefrontaalikorteksi, insula ja cingulate) sekä alueita päälaki- ja takaraivolohkoissa. Tarkemmissa tietokonepohjaisissa rakenneanalyyseissä on havaittu usein atrofiaa myös talamuksessa ja pikkuaivoissa (37), ja tätä havaitaan verrattaessa C9-monistumaa kantavia muihin otsalohkodementiapotilaisiin. Toisaalta kirjallisuudessa on kuvattu myös C9-monistuman kantajia, joilla on kliinisesti selvä otsalohkodementia muttei lainkaan havaittavia rakennemuutoksia aivojen magneettikuvassa (37).

C9ORF72-toistojaksomutaation määritys osana kliinistä diagnostiikkaa

C9-monistuman määritys osana kliinistä diagnostiikkaa on myös mahdollista, ja suomalaisilla otsalohkodementia- ja ALS-potilailla mahdollisuus mutaation löytymiseen on kohtalainen. Geenitesti on nopea ja vahvistaa neurologisen sairauden usein varhaisemmin kuin mitä diagnoosiin päästäisiin muuten.

Etenevän muistisairauden geneettinen diagnoosi tuo kuitenkin mukanaan tarpeen perinnöllisyysneuvontaan ja etenkin lähisuvun tilanteen pohdintaan. Kyseessä on autosomissa vallitsevasti periytyvä sairaus, joten lasten riski kantaa mutaatiota on 50 %. Prediktiivistä geenitutkimusta ei kuitenkaan pidä nykytietämyksen valossa tehdä. C9-monistuman aiheuttamassa fenotyypissä on laaja vaihtelu, keski-iässä alkavasta etenevästä muistisairaudesta hyvinkin iäkkäänä alkaviin neurologisiin oireisiin ja ALS-tautiin. Nykytiedon perusteella mutaation kantajan oirekuvaa tai sairastumisikää ei pystytä ennustamaan.

Geenitutkimus tuo hyvän työkalun neurologiseen diagnostiikkaan, mutta se tulee tehdä harkiten ja yhteisymmärryksessä potilaan ja omaisten kanssa niin, että tuloksen tuomiin seuraamuksiin osataan varautua.

Hoito

Otsalohkodementian taudinkulkuun vaikuttavia hoitomuotoja ei toistaiseksi ole. Alzheimerin taudin kolinergisiä lääkehoitoja ja memantiinia on tutkittu myös otsalohkodementiassa, joskin hyvin pienissä potilasryhmissä. Niistä ei ole saatu merkittävää hyötyä ja ne saattavat jopa pahentaa oireita (38). SSRI-lääkkeillä on kuvattu olevan jonkin verran hyödyllisiä vaikutuksia käytösoireisiin, mutta satunnaistettuja tutkimuksia ei ole tehty. Aripipratsolilla, olantsapiinilla ja risperidonilla on yksittäisissä tutkimuksissa saavutettu kohtalainen vaste potilaiden käytösoireisiin, mutta niitä tulee käyttää erityistä varovaisuutta noudattaen, sillä otsalohkodementiapotilaat ovat erittäin herkkiä saamaan psykoosilääkkeistä ekstrapyramidaalisille haittavaikutuksille (38).

Lääkkeettömät keinot, kuten muiden sairauksien hyvä hoito, hyvästä yleishoidosta (esim. ravitsemuksesta) huolehtiminen, säännöllinen seuranta, liikunta, säännöllinen unirytmi, puheterapia ja psykoedukaatio, ovat tärkeä osa otsalohkodementiapotilaan hoitoa. Käyttäytymisterapeuttiset hoidot (oireanalyysi, käyttäytymisen muutoksen johtavan mallin pohtiminen ja muutoksen arviointi) voivat olla hyödyllisiä. Sosiaalipalvelujen ja taloudellisen tuen tarve tulee arvioida varhaisessa vaiheessa, ja tällöin on hyvä ottaa kantaa myös oikeustoimikelpoisuutta edellyttäviin seikkoihin, kuten testamenttikelpoisuuteen ja edunvalvontaan. Hoitavan lääkärin tulee arvioida potilaan ajokyky. Hoitoketjujen kehittäminen on tarpeen, ja toisaalta tietoa otsalohkodementiasta on syytä lisätä niin perusterveydenhuollossa kuin neurologian ja psykiatrian alallakin (38).

Tutkimus taudin molekulaarisen patogeneesin ympärillä on vilkasta. Eläinmalleissa on kuvattu lupaavia tuloksia C9-monistumaan kohdistuvasta geeniterapiasta (39).

Lopuksi

Otsalohkodementian tunnistaminen sekä oikea ja varhainen diagnostiikka on tärkeää, jotta henkilön oireisiin osataan suhtautua asianmukaisesti ja hoito voidaan kohdistaa ja ajoittaa oikein. Asianmukainen diagnoosi myös vähentää omaisten hämmennystä potilaan muuttuneesta käytöksestä ja tukee jaksamista.

Otsalohkodementia on sairaus neurologian ja psykiatrian rajapinnalta, ja taudin diagnostiikassa ja hoidossa tarvitaan näiden kahden erikoisalan yhteistyötä. Muistisairauksien kirjossa näitä potilaita ei ole määrällisesti kovin paljon, he ovat usein työikäisiä ja oirekuva on käytösoirepainotteinen, ja siksi hoito voidaan ja kannattaa suunnitella yksilöllisesti. Vahva psykiatrinen osaaminen hoidossa on tarpeen ja potilaan vuorohoidot lienee siten järkevää järjestää yksikössä, jossa se on tarjolla.

C9-monistuman määritystä voidaan käyttää diagnostiikan apuvälineenä tilanteissa, joissa erotusdiagnostiikkaan tarvitaan lisätyökaluja, kuten keski-iässä alkaneissa psykiatrisissa sairauksissa. Geenitutkimuksen harkinta on syytä jättää muistisairauksiin perehtyneelle neurologille tai geriatrille, koska geneettinen diagnoosi tuo tullessaan tiedon vallitsevasti perinnöllisestä neurologisesta sairaudesta. Sillä voi olla suuri vaikutus perheen ja laajemmin suvun henkiseen hyvinvointiin. Toisaalta tieteellisen tutkimuksen ja taudinkulkuun vaikuttavien hoitojen kehittymisen myötä C9-monistuman aiheuttamaa neurologista sairautta voidaan ehkä vuosien kuluttua hoitaa kohdennetulla geeniterapialla, jonka vuoksi on tärkeää, että opimme diagnosoimaan otsa-ohimolohkorappeumat mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.